糖尿病的治疗药物

糖尿病的治疗药物华西医院临床药师中心刘立立内容糖尿病简介胰岛素简介口服降糖药简介新型降糖药认识糖尿病定义：糖尿病（DM）是一组由遗传和环境因素相互作用所引起的临床综合征，因胰岛素分泌不足或/和靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱，临床以高血糖为主要标志，久病可引起多个系统损害，合并多种慢性并发症，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。糖尿病的分型（WHO，1999）1型糖尿病：1、特发性2、免疫介导性2型糖尿病：胰岛素抵抗伴胰岛素分泌相对不足。其他特殊类糖尿病妊娠糖尿病糖尿病的诊断标准IFGIFG+IGTIGT血糖正常7.06.17.811.1DM空腹血糖mmol/l负荷后2小时血糖mmol/l糖尿病的危害代谢紊乱症候群三多一少：多尿、多饮、多食、体重减轻皮肤瘙痒：由于高血糖和末梢神经病变导致其他：四肢酸痛、麻木、腰痛、阳痿等急性并发症：糖尿病酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷感染慢性并发症：糖尿病大血管病变糖尿病微血管病变糖尿病神经病变糖尿病足糖尿病的治疗糖尿病的饮食治疗糖尿病的运动治疗糖尿病的药物治疗糖尿病的自我监测糖尿病的宣传教育降糖药分类胰岛素促胰岛素分泌剂磺脲类药物:格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等非磺脲类药物:瑞格列奈增加胰岛素敏感性双胍类药物:二甲双胍胰岛素增敏剂:罗格列酮、吡格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖、伏格列波糖新型降糖药GLP-1类似物:利拉鲁肽DDP-4抑制剂:西他列汀、沙格列汀胰岛素—生理胰岛素生理作用①促进糖元的合成②加速糖的氧化分解③促进糖转化为脂肪④抑制糖的异生增加了血糖的去路，减少了血糖的来源，使血糖下降。胰岛素生理3020100789101112123456789a.m.p.m.7550250BasalinsulinBasalglucoseInsulin(µU/mL)Glucose(mg/dL)胰岛素生理--分泌模式8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照(n=14)2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰岛素分泌速率(pmol/min)胰岛素治疗—适应症1型糖尿病糖尿病急性代谢紊乱合并严重感染，应急状态，严重慢性并发症围手术期妊娠和分娩2型糖尿病口服降糖药疗效不佳继发性糖尿病胰岛素--分类来源分:动物胰岛素人胰岛素作用时间分:超短效胰岛素短效胰岛素（RI）中效胰岛素（NPH）长效胰岛素预混胰岛素超短效胰岛素Aspart诺和锐；Lispro优泌乐起效时间15-20min，作用高峰0.5-1.5h，持续时间约3-5h吸收迅速、达峰时间短、更符合胰岛素分泌生理模型；给药时间灵活，可餐前或餐后立即给药短效胰岛素（RI）诺和灵R；优泌林R普通正规胰岛素（猪胰岛素）无色透明液体，皮下注射后的起效时间为0.5~1h，作用高峰为2-4h，持续时间5-8h。优泌林R；诺和灵R（生物合成人胰岛素）0.5h起效，高峰1～3h，持续作用8h中效胰岛素（NPH）诺和灵N；优泌林N中效胰岛素：又叫低精蛋白锌胰岛素，为乳白色浑浊液体，起效时间为1.5-4h，作用高峰6-10h，持续时间可达18-24h给药后缓慢平稳释放，常用于睡前给予控制空腹血糖，提供胰岛素的基础用量甘精胰岛素；地特胰岛素人胰岛素类似物，澄清溶液，无需混匀。起效时间1.5h，无明显峰值，持续时间可达24h。更适合基础胰岛素的替代治疗。长效胰岛素预混胰岛素诺和灵30R或50R；优泌林70/30；甘舒霖30R等将短效制剂和中效制剂（R和N）进行不同比例的混合，产生作用时间介于两者之间的预混胰岛素起效迅速（0.5h），作用时间长（24h）制剂中短效成分起效迅速，较好地控制餐后血糖；中效成分主要替代基础胰岛素分泌，从而减少给药次数18-24双峰0.5-150/50(50%NPH50%RI)18-24双峰0.5-170/30(70%NPH30%RI)预混胰岛素20-24无明显峰值1.5长效胰岛素18-246-101.5-4中效胰岛素(NPH)6-82-30.5-1短效胰岛素(RI)4-60.5-1.50.25-0.5超短效胰岛素(IA)类似物持续时间(h)峰值时间(h)起效时间(h)胰岛素制剂胰岛素——给药方法注射剂胰岛素笔喷射式注射器吸入胰岛素胰岛素泵胰岛素——使用原则1.在一般治疗和饮食治疗基础上进行2.胰岛素用量、用法个体化3.从小剂量开始4.稳步调整剂量5.可与口服降糖药合用胰岛素——不良反应1)低血糖(用量大、未进食、运动、肝肾功能不全)2)注射部位皮下脂肪萎缩3)过敏反应(极少)：皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性休克4)胰岛素性水肿：胰岛素促进肾小管回收钠5)屈光失常6)胰岛素抵抗：在没有急性并发症的情况下，每日胰岛素用量超过200u，且超过48h血糖控制仍不满意，表示对胰岛素抵抗。7)Somogyi现象：睡前尿糖(-)→晨起尿糖(++++)处理：减少胰岛素用量8)黎明现象：睡前尿糖(+～++)→晨起(++++)处理：增加胰岛素用量或睡前加长效口服降糖药促胰岛素分泌剂磺脲类非磺脲类双胍类糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂促泌剂使用条件适用于大部分Ⅱ型糖尿病,体重正常或偏低者，尤其是空腹血糖较高者，尚保持一定的β细胞功能。禁用于Ⅰ型糖尿病、急性代谢紊乱、严重肝、肾功能不全,影响药物动力学者。促泌剂作用机制—诱导胰岛素分泌①磺酰脲类药物与细胞膜结合，关闭ATP敏感的钾离子通道②细胞内钾离子外流受阻，细胞膜去极化③开放钙离子通道，细胞内钙离子增加④钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素磺脲类降糖药第一代：甲磺苯丁脲第二代：格列本脲作用强，持续时间可达24小时，较易引起低血糖反应。格列吡嗪作用强度仅次于优降糖，有利于纠正脂质代谢紊乱格列齐特降糖作用较温和，改善异常血液流变学格列喹酮剂量范围大，不易引起低血糖，较为安全，适用于老年糖尿病，糖尿病伴轻、中度肾功能减退者。第三代：格列美脲作用于SUR64kDa受体，选择性更高，同时能改善胰岛素抵抗磺脲类使用注意事项磺脲类药物与磺胺类药物存在交叉过敏现象肝、肾功能不全慎用：加重低血糖发生潜在心血管风险：UGDP前瞻性研究：饮食控制加固定剂量的甲苯磺丁脲治疗5-8年，患者的心血管死亡率是单纯饮食治疗的2.5倍。小剂量开始服用，一般建议早餐前30min给药，若漏服，下次使用前无需加大药物剂量非磺脲类促泌剂瑞格列奈和那格列奈促进胰岛素第一时相分泌的恢复从而有效减低餐后高血糖单独使用较少引起低血糖可与其他口服降糖药物联合使用92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在“肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物瑞格列奈(诺和龙)药代动力学服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓度(mg/l)2520151050300400起效时间为0-30min达峰时间为1h半衰期约为1h快速吸收、迅速起效、快速代谢促泌剂不良反应低血糖是严重不良反应体重增加常见胃肠道反应：腹痛、恶心、呕吐血液系统：多为磺脲类药物。表现为贫血、血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少双胍类—二甲双胍直接作用于糖代谢过程，不经胰岛β细胞起作用促进葡萄糖进入肌肉组织酵解，对正常人不降低血糖抑制肠道吸收葡萄糖抑制糖异生及肝糖原的分解抑制糖元异生增加靶细胞对胰岛素的敏感性优点:单用无低血糖反应，不增加体重。肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物。糖异生糖原葡萄糖葡萄糖糖原分解葡萄糖产生（肝脏）糖酵解血糖葡萄糖摄取（肌肉）葡萄糖淀粉葡萄糖吸收（肠道）二甲双胍—作用效果主要降低空腹高血糖为主改善脂质代谢不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关单用不易引起低血糖双胍类—不良反应胃肠道反应常见乳酸酸中毒双胍类—禁忌（或慎用）双胍类过敏者心力衰竭、心肌梗死或缺血者肝、肾功能损害者糖尿病并发急性并发症血管造影前后48h暂停服用维生素B12和叶酸缺乏未纠正者禁用胰岛素增敏剂—药物噻唑烷二酮类（TZD)罗格列酮吡格列酮噻唑烷二酮类—作用特点通过激动活化过氧化物酶增殖活化因子受体（PPARγ），促进脂肪细胞分解,增加肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性，同时减少肝脏葡萄糖生成通过胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（2-8W）对空腹和餐后血糖都有影响不易引起低血糖TZD应用注意事项肝毒性是严重不良反应常见不良反应是水钠潴留，心力衰竭患者禁用可能增加心血管事件风险肝、肾功能不全者禁用增加骨折风险糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖糖苷酶抑制剂的作用机理(一)正常糖吸收的模式糖吸收延迟的模式空肠回肠大肠十二指肠空肠回肠大肠快速的消化吸收缓慢的消化吸收糖糖饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收血糖时间时间血糖饭后急骤的血糖升高糖苷酶抑制剂的作用机理(二)糖吸收障碍的模式未吸收的糖糖由于肠内细菌的分解产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸→PH降低渗透压增高→水份贮留排气、腹部鼓胀、腹泻时间双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---阿卡波糖作用特点不影响葡萄糖总体吸收，不影响能量供给和营养物质吸收可以单独使用，也可以联合其他药物使用不增加体重良好的安全性、耐受性，禁忌症少——无低血糖发生——胃肠道症状随治疗的持续而消失阿卡波糖注意事项在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解为果糖和葡萄糖各类降糖药物安全性比较不良反应及注意事项心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用肾功能不全慎用老年患者慎用单独应用导致低血糖乳酸酸中毒水肿体重增加胃肠道反应不能与造影剂合用TZD双胍类磺脲类格列奈类胰岛素糖苷酶抑制剂新型降糖药GLP-1类似物：艾塞那肽利拉鲁肽DPP-4抑制剂：西他列汀沙格列汀新型降糖药作用靶点肠道L细胞GLP-1刺激Glu依赖的胰岛素分泌促进胰岛素合成抑制胰高血糖素分泌无活性形式DDP-4GLP-1类似物—利拉鲁肽2010年1月，FDA获批GLP-1的长效类似物，作用维持24h以上，每天给药一次低血糖风险小轻到中度的体重减轻，一般为1~3Kg利拉鲁肽—安全性持续的GLP1受体作用可以引起啮齿类动物产生降钙素的C细胞增生和恶变但在猴子中未发现上述不良反应。利拉鲁肽治疗2年的患者，降钙素水平仍维持正常长期持续使用利拉鲁肽安全性未知DDP-4抑制剂—西他列汀2006年10月FDA批准上市西他列汀能够抑制DDP-4，提高血浆中GLP-1，轻度增加其含量口服制剂、每日一次、给药方便几乎不发生低血糖不会引起体重增加DDP-4抑制剂—安全性一项为期24周的随机、双盲、安慰剂控制的有741例患者(HbAlc为8．0％)参与的研究，评价了西他列汀的安全性和耐受性。被试者分为3组：西他列汀100mg组、200mg组，每日1次，安慰剂组。结果表明，与安慰剂组相比，其他2组没有明显的副作用，其安全性和耐受性良好，基本无低血糖发生，也没有恶心、呕吐等情况发生，患者体重没有增加，发生几率＜2％。不过，存在与安慰剂组有显著差别的一些特殊的不良反应，如便秘、鼻炎、咽炎、咽喉痛、泌尿道感染、肌痛、关节痛、高血压、头晕等症状，但反应程度均为轻到中度，亦为自限性。DPP-4的作用底物较多，DPP-4不仅有调节血糖的作用，而且在内分泌系统其他器官和组织，免疫系统等中也有重要作用，其可抑DPP-4对于血糖调节的作用，是否会影响DDP-4其他重要作用的发挥，长期应用是否会对其他器官和系统产生副作用有待进一步研究。