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新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让申报技术要求探讨2015-7-10本讲内容仅供讨论不代表任何官方观点药品技术转让：药品技术的所有者按照国家规定的要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程。目的：在保证药品的安全、有效和质量可控前提下，促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励产业结构调整和产品结构优化，规范药品技术转让注册行为。◦药品技术转让分为新药技术转让和药品生产技术转让。◦符合38号文件规定情形的药品技术转让，属于药品生产技术转让。主要内容法规依据申报要求法规依据1.《中华人民共和国药品管理法》(中华人民共和国主席令第四十五号)2.《中华人民共和国药品管理法实施条例》（国务院令第360号）3.《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）4.《关于印发药品注册现场核查管理规定的通知》（国食药监注[2008]255号）5.《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》（国食药监注[2009]518号）6.《国家食品药品监督管理局关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》（国食药监注[2013]38号）7.《食品药品监管总局办公厅关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作有关要求的通知》（食药监办药化管〔2013〕101号）8.《化学药物稳定性研究技术指导原则》（国食药监注[2005]106号）法规依据9.《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》（国食药监注[2006]678号）10.《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》（国食药监办[2007]504号）11.《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注[2008]7号）12.《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》（国食药监注[2008]242号）13.《关于印发化学药品技术标准等5个药品审评技术标准的通知》（国食药监注[2008]271号）14.《关于印发已上市中药变更研究技术指导原则（一）的通知》（国食药监注[2011]472号）15.《中华人民共和国药典》现行版16.《药品生产质量管理规范》及附录现行版17.《食品药品监管总局关于四川省食品药品监督管理局开展药品技术转让审评相关工作的批复》（食药监药化管函[2014]275号）18.药品注册审评审批的其他有关规定职能职责四川省食品药品监督管理局负责本省转出品种的核准、转入品种的受理、审核，依据综合意见起草《补充申请批件》或《审批意见通知件》送签件，向国家食品药品监督管理总局报送相关资料。四川省食品药品安全监测及评审认证中心负责组织开展技术审评、生产现场检查、检验样品抽取，并根据技术审评意见、生产现场检查报告和样品检验结果撰写《综合审评意见》。四川省食品药品检验检测院负责样品检验并出具检验报告,增修订方法的复核。各省辖市州食品药品监管局负责对辖区内转出品种进行审核，参与对转入品种的生产现场检查，加强药品技术转让工作日常监管。审查要点一、涉及下列情形之一的药品品种，不得受理其药品技术转让申请：（一）转出方或转入方相关合法登记失效，不能独立承担民事责任的；（二）未获得新药证书所有持有者同意转出的；（三）转出方不能提供有效药品批准证明文件（包括未按规定取得药品再注册批件）的；（四）麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品的品种；（五）药品标准为试行标准且未提出转正申请的；（六）经国家食品药品监督管理总局确认存在安全性问题的品种（参见国食药监办〔2007〕504号附件中化学药品、中药注射剂高风险品种名单）；（七）技术转让品种涉及正在进行的行政复议、行政诉讼或其他法律纠纷的；（八）仅持有新药证书但未取得药品批准文号的。部分化学药品注射剂高风险品种品种高风险品种氨基糖苷类抗生素葡萄糖注射液胸腺肽氯化钠注射液骨肽氯化钠注射液（骨肽、复方骨肽、鹿瓜多肽、骨瓜提取物等注射剂也存在部分同样问题）注射用牛肺表面活性剂大蒜素注射液，大蒜素葡萄糖注射液穿琥宁注射液，穿琥宁氯化钠注射液炎琥宁注射剂，炎琥宁氯化钠注射液莪术油注射液，莪术油葡萄糖注射液利福霉素钠注射液，利福霉素钠氯化钠注射液利福平注射液细辛脑注射液，注射用细辛脑复方甘草酸单铵S葡萄糖注射液亮菌甲素氯化钠注射液，亮菌甲素葡萄糖注射液部分中药注射剂高风险品种名单序号批准文号品名高风险品种1国药准字Z20043113鱼腥草注射液2国药准字Z20043470鱼腥草注射液3国药准字Z20043473鱼腥草注射液4国药准字Z20054965鱼腥草注射液5国药准字Z20033183清开灵注射液6国药准字Z20033285鱼腥草注射液7国药准字Z20055005茵栀黄注射液8国药准字Z20033282香丹注射液9国药准字Z20043727香丹注射液10国药准字Z20043741香丹注射液11国药准字Z20044304香丹注射液12国药准字Z20063395香丹注射液13国药准字Z20063426肿节风注射液14国药准字Z20053303参麦注射液15国药准字Z20044247鸦胆子油乳注射液16国药准字Z20054284黄芪注射液17国药准字Z20054288血塞通注射液18国药准字Z20030106注射用清开灵(冻干)19国药准字Z20043425注射用双黄连20国药准字Z20043854注射用双黄连21国药准字Z20050287痛安注射液22国药准字Z20050274鱼金注射液部分中药注射剂高风险品种名单序号批准文号品名高风险品种23国药准字Z20043172生脉注射液24国药准字Z20044178生脉注射液25国药准字Z20053993生脉注射液26国药准字Z20043116参附注射液27国药准字Z20043117参附注射液28国药准字Z20043103血塞通注射液29国药准字Z20063577血塞通注射液30国药准字Z20063578血塞通注射液31国药准字Z20044484鱼腥草注射液32国药准字Z20054838鱼腥草注射液33国药准字Z20054839鱼腥草注射液34国药准字Z20044397柴胡注射液35国药准字Z20063665柴胡注射液36国药准字Z20030054痰热清注射液37国药准字Z20044133丹参注射液38国药准字Z20054048红花注射液39国药准字Z20063433注射用双黄连40国药准字Z20040033血必净注射液41国药准字Z20063295莲必治注射液42国药准字Z20043105鱼腥草注射液43国药准字Z20043107鱼腥草注射液44国药准字Z20044282鱼腥草注射液45国药准字Z20044485双黄连注射液46国药准字Z20055309双黄连注射液审查要点二、按38号文件规定第一条情形（一）、（三）申请的药品技术转让申请，涉及品种属于本审查要点第一条相关情形的，提出该品种的注销申请后，可受理其他品种的技术转让申请。三、已获得再注册批准，但转出方现有《药品生产许可证》无相应剂型范围的品种，可按38号文件规定情形一、三申报药品技术转让申请。四、按38号文件规定情形一、情形三申报的药品技术转让申请，所涉及的药品品种应一次性全部提出技术转让申请并转入一家药品生产企业。主要内容法规依据申报要求技术要求技术审评标准不降低技术转让前后药品质量一致（不降低）技术转让过程不得涉及CFDA审评审批事项的变更修改药品注册标准改变影响药品质量的原料药生产工艺改变影响药品质量的制剂处方和生产工艺技术要求立题合理性药学研究资料1、工艺研究一般要求2、原料药生产工艺研究3、制剂处方及生产工艺研究4、质量研究5、样品的检验报告书6、药材、原料药生产用原材料、辅料来源及质量标准、检验报告书7、药物稳定性研究8、直接接触药品的包材、容器选择依据及质量标准立题合理性1高风险、疗效不确切品种地标升国标注射剂、多组分生化药注射剂、中西药复方注射剂、多组分生化药口服制剂以及中西药复方口服制剂等。►有效成分不明确，影响药品安全性的因素较为复杂►缺少系统规范的临床研究数据证明其安全性、有效性►临床上已有疗效明确、安全性较好的产品可以替代立题合理性2包含国家淘汰、禁用成分或需特殊管理成分（1）包含国家已明令禁止、撤市药物成分时，如含右丙氧芬、苯丙醇胺（PPA）等成分的药物；（2）包含国家暂缓审批或严格管理的药物成分，如含盐酸伪麻黄碱、盐酸克伦特罗；（3）包含国家特殊管理的药物成分，如放射性药物、精神类药物、毒剧类药物等；（4）包含国家禁止进口的牛源性成分，天然牛黄等。关于进一步加强牛源性及其相关药品监督管理的公告（国药监注[2002]238号）国药管办[2000]523号要求，自通告发布之日起暂停使用和销售所有含PPA的药品制剂，包括：复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊、复方氨酚美沙芬片（康得、复方右美沙芬片、复方美沙芬片）、复方美沙芬胶囊、复方右美沙芬胶囊、复方美沙芬溶液、复方氢溴酸右美沙芬糖浆、复方马来酸卡比沙明胶囊、复方盐酸苯丙醇胺颗粒剂、复方盐酸苯丙醇胺糖浆、复方苯丙醇胺片、复方苯丙醇胺胶囊、盐酸苯丙醇胺片、复方氯化铵糖浆、感冒灵胶囊、斯可服糖浆等。国食药监安[2011]55号文要求，自2011年7月31日，停止生产、销售和使用含右丙氧芬的药品制剂，撤销该药品批准证明文件，已上市药品由生产企业收回销毁。国家局网站发布的含右丙氧芬的相关制剂包括：丙氧氨酚片与丙氧匹林片等。立题合理性3剂型合理性阿莫西林克拉维酸钾分散片阿莫西林：微溶，克拉维酸钾：极易溶解分散片---化合物的溶解性(分散片中的药物应是难溶性的）=“极微溶解”、“几乎不溶或不溶”口服混悬剂---包括干混悬剂难溶性固体药物水中溶解性好的药物---干混悬剂（双氯西林钠）21立题合理性4规格合理性《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。大容量注射剂不得采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂不得采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格。儿童用药规格需结合临床实际。立题合理性5注射剂灭菌工艺合理性按《关于发布化学药品注射剂和多组分生化注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注[2008]7号）的要求，对化学药品注射剂，为保证灭菌的有效性和制剂的无菌保证水平，大容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F012)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。小容量注射剂应首选终端灭菌工艺；如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺；对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。原则上，拟技术转让品种的灭菌工艺应符合当前对无菌制剂的技术要求。原则：审评应当对拟技术转让品种的立题合理性进行分析，对品种本身存在安全性风险的品种，不再进行药学技术审评，建议不予批准。对剂型和规格不合理者，写入审评意见，但不作为否决项。注射剂在技术转让中不允许变更灭菌工艺。转让品种的灭菌工艺应符合当前的技术要求，采用F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。1、工艺研究一般要求2、原料药生产工艺研究3、制剂处方及生产工艺研究4、质量研究5、样品的检验报告书6、药材、原料药生产用原材料、辅料来源及质量标准、检验报告书7、药物稳定性研究8、直接接触药品的包材、容器选择依据及质量标准药学研究资料1、处方研究资料2、工艺研究资料3、质量研究资料4、样品的检验报告书5、稳定性研究资料6、直接接触药品的包装材料和容器处方