缓控释制剂工艺和质量研究的技术要求：从《中国药典》XXXX年版制剂

缓控释制剂工艺和质量研究的技术要求：从《中国药典》2010年版制剂通则看开发思路中国药科大学药剂学教授涂家生2011.9.28上海Contents234561缓控释制剂的分类、特点和要求控缓释制剂的设计、研制中的一般要求释放度研究的基本原则与要求处方与制备工艺研究概述结语一、概述缓控释制剂是生物药剂学和药动学发展的结果。是新剂型的研究、开发热点。应关注立题依据。（一）命名问题SustainedreleaseControlledreleaseModifiedreleaseExtendedreleaseDelayedreleasePulsedrelease缓释SR控释CR调节释放缓控释XR，XL，ER延迟释放脉冲释放术语的不规范是混淆的原因但药物释放的药剂学机理是根本SustainedreleaseControlledreleaseExtendedreleaseUSP用术语，中文意为长时间释放，延缓释放缓释与控释问题国外可互用我国因价格问题（控释价高）、申报问题（新名称可申报）：导致控释申报成热点目前主要：渗透泵制剂为控释，然而，医生并不认为有治疗学突破CDE和CHP讨论后：所有缓、控释制剂未来均批准为缓释制剂，CHP2010仍保留名称未来可以命名为***缓释片（渗透泵型）（二）动态和方向由单纯释放机制向多元释放发展：血药浓度更平稳由单方向复方发展：可以加快患者获得新药的机会注射用缓释制剂的发展加快：镇痛药(硫酸吗啡多囊脂质体)、抗癌药（亮丙瑞林微球、阿糖胞苷多囊脂质体）、生物技术药品二、缓控释制剂的分类、特点和要求中国药典欧洲药典美国药典日本药典Gastro-ResistantPreparationsModified-ReleasePreparations（不区分缓释控释）Delayed-ReleasePreparations包括肠溶片、肠溶胶囊、肠溶颗粒（小丸）装入胶囊ExtendedReleasePreparations包括长效作用（prolonged-action)、重复作用(repeat-action)、缓释作用(sustainedrelease)（收载在包衣片项下）Modified-release：Enteric-coatedpreparationExtendedreleasepreparationsInclude:hardcapsules/softcapsules/granules/tablets中国药典2010版相关指导原则缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂迟释制剂：系指在给药后不立即释放的制剂，包括肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠定位制剂同中国药典2000版，增加了脉冲制剂。脉冲制剂系指口服后不立即释放药物而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂缓控释制剂的基本机制程序化调节速率的给药系统激活调控的给药系统反馈调节的给药系统靶向给药系统程序化调节速率给药系统四种类型聚合物膜控型给药系统聚合物骨架型扩散控释给药系统聚合膜、骨架联用型给药系统微贮库型分配控释给药系统特点药物分子是以程序化设定的速率释放释放速度符合Fick’s扩散定律I.聚合物膜控型给药系统药物分子完全或部分包裹在药物贮库室内，其释放表面覆盖着一层控释聚合膜。贮库可以是固体药物微粒、固体药物微粒的分散体或是液体或固体分散介质中的药物浓缩液聚合膜可用均匀或不均匀的无孔聚合材料制备，或微孔性或半透性的膜贮库中的药物处方可以通过压模、装胶囊、微囊化等技术进行封装。聚合物膜控型给药系统m/ra/mdmRm/rmda/mdmKKDDQCtKDhKDh药物以恒定的速率（Q/t）释放：II.聚合骨架型扩散控释给药系统药物微粒均匀地分散在疏水或亲水的聚合骨架中，聚合骨架起贮库作用释放速度是时间依赖型的，可用下式描述1/21/2RP(2)QACDt聚合骨架型扩散控释给药系统改善Q与t1/2的药物释放模式中，聚合物骨架型扩散控释给药系统可进行改进在聚合物骨架内逆着扩散路径，药物贮库浓度呈梯度增加药物可实现恒速释放，其从梯度控释贮库中的释放速率可用以下公式描述a/rapaad()d()KDQChtht激活调控型给药系统物理方法渗透压激活型给药系统水动力学压力激活型给药系统蒸气压激活型给药系统机械力激活型给药系统磁激活型给药系统超声激活型给药系统离子激活型给药系统水化激活型给药系统化学方法pH激活型给药系统离子激活型给药系统水化激活型给药系统生物化学方法酶激活型给药系统生物化学激活型给药系统渗透压激活型给药系统药物的贮库是将药物溶液或固体装入可控制水分渗透的半渗室内在受控制的渗透压梯度下，药物溶液恒速从用特殊的激光致孔的渗透室内释放初始的药物释放速率（Q/t）为恒量wmsedm()PAQSth＝膜控型缓控释制剂技术特点膜的种类、厚度和孔隙率决定药物释放速度药物释放受周围环境的影响较小采用高分材料的成膜技术包裹药物颗粒或片剂，以控释药物的释放速度渗透泵和微渗透泵均属于此列。渗透泵型控释技术利用片剂包衣膜内外的渗透压差控制药物释放的技术，是典型的恒速释放制剂特点双层片，一层为药库层，一层为推进层药物恒速从释药小孔释放pCLhAdtdMp精确的推进层配方维持膜内恒定的渗透压药物恒速释放达98%纳米技术和固体分散技术改善难溶性药物溶解度激光打孔检查机确保孔径符合规定渗透泵型控释技术创新点技术难点增加难溶性药物的溶解度，难溶颗粒会堵住释药小孔确保每片释药小孔大小符合释放速度要求长时间维持包衣膜内外渗透压差，将药物完全从小孔推出21maxmin5ztvPddlAsztmDClddfA1max微渗透泵技术微丸包衣多释药速率叠加可获得良好的释药速度：接近零级离子激活型给药系统先将可离子化的药物和离子交换树脂混合，如阳离子药物和含有SO3－基团的树脂混合或阴离子药物和含有N(CH3)3+的树脂混合混合物进一步用浸渍剂如聚乙二醇4000处理，以减少与水介质接触后的膨胀率接着采用空气悬浮包衣技术用水不溶但易渗透的聚合膜如乙基纤维素进行包衣此限速膜作为这种CrDDS的屏障层，用于调节药物的释放典型的例子Pennkinetic®系统，复方氢可酮和氯苯那敏，商品名为Tussionex®三、控缓释制剂的设计、研制中的一般要求总体考虑流程溶解度与剂型骨架技术渗透泵技术包衣技术与多单元缓释技术注射用缓释制剂基本要求：立题应合理：慎：溶解度差、剂量很大、半衰期很短或很长、吸收不规则或吸收差、体内吸收部位受限；处方应经过筛选，即QbD，在处方前工作的基础上，采用试验设计法进行所有物料应符合注册管理办法，即符合人药用要求。辅料尽可能采用对应的注册辅料（国务院保留了药用辅料的行政许可权）应积累批次，处方、工艺应验证，保证产品的重现性、一致性临床研究阶段可以选择2-3种释放度的产品试验，或根据临床结果调整处方、工艺（国外）生物利用度不应改变：推药层技术（SCT）药物选择设计要求剂量计算辅料可操作性缓控释制剂*半衰期适宜t1/2=2-8h*需长期用药*不适宜：剂量很大药效强烈溶解吸收差剂量需精密调节抗生素类首过强者*生物利用度应是普通制剂的80～120%*峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制剂*胃、小肠吸收12h缓释结肠吸收24h缓释*无速释部分（全部剂量缓释）*有速释部分（迅速达到治疗血浓）.骨架型包衣阻滞材料增稠剂阻滞材料水溶性高分子材料不溶性高分子材料肠溶性高分子材料溶蚀性骨架材料亲水凝胶骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠明胶、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑剂、致孔剂缓、控释制剂多数不能回制，应考虑生产的可操作性，成熟的工艺应具有良好的重现性、稳定性和质量均一性，以严格的经过验证的操作规程及中控手段来实现而不强调操作技巧来控制。溶解度和剂型设计增加药物溶解度的办法改变晶型微米化、纳米化化学：成盐、成酯，需要按2类药物要求增加研究助溶：加入螯合剂、包合材料，如环糊精系列增溶：加入增溶剂如聚乙二醇、聚维酮制备固体分散体，加入表面活性剂如TPGS保泰松的多晶型的溶解度骨架技术一般分为亲水凝胶骨架、生物溶蚀性骨架和不溶性骨架目前成为主体技术，其中以HPMC为主的凝胶骨架片成为主流近年来，骨架技术+胃滞留技术（漂浮）得到青睐对于释放机制一致的缓释制剂的释放度：原则上应统一。例如，以海藻酸钠或HPMC或HPC制备的缓释片原则上应无重大差别凝胶骨架片溶解度：骨架片的关键渗透泵技术渗透泵技术是利用渗透压差为驱动力并结合半透膜控制药物释放的技术。渗透泵片由药物、渗透压活性物质和推动剂等组成，并用半透膜材料进行包衣，包衣膜上有释药孔。半透膜材料有醋酸纤维素类等。渗透压活性物质常用盐类、糖类，如氯化钠、蔗糖等。推动剂常为可溶胀物质，如聚氧乙烯、羟丙甲纤维素等。服用后，胃肠液通过半透膜进入片内，药物溶解后，依靠片剂内外的渗透压差及推动剂的作用，通过释药孔（激光打孔或微孔）均匀恒速地释放。渗透泵技术（核膨胀技术：SCT）溶解度要求释放释放特点：pH、搅拌无影响包衣缺陷无影响膜包衣技术和多单元技术膜包衣技术是常用的缓释制剂制备技术之一，片剂、颗粒、小丸甚至药物粉末均可包衣。膜包衣技术通过包衣膜控制药物扩散到胃肠液的速度，控制和调节制剂中药物的释放速度。药物性质、包衣材料的种类、衣膜的组成、包衣厚度和包衣工艺等是决定制剂缓释效果的主要因素。缓释用包衣材料一般为水不溶性高分子材料，目前比较常用的有渗透型丙烯酸树脂和乙基纤维素等。除包衣材料外，包衣液处方中一般还包括溶剂（分散介质）、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、稳定剂等其他辅料，应根据包衣材料的特点进行筛选，以获得合适的渗透性和机械性能。膜控释放技术以多单元技术得到开发。多单元缓释技术（缓释微丸胶囊、微渗透泵技术）优点：膜控、更平稳、风险更低；胃肠道转运可控制，重现性高。缺点：大剂量药物200mg不适合；物理稳定性（尤其是糖丸上药者，无定晶型可转晶）不理想；生产效率低一般生产采用流化床底喷技术包衣或喷雾凝结微丸技术多单元与单单元比较类型：多层包衣微丸和熔融挤出（熔融凝结）结微丸多层包衣微丸的工艺多层包衣微丸包衣材料天然材料：虫胶、玉米盶、松香酯合成聚合物：乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂等增塑剂：三乙酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、PEG、PG、DEP等素丸的质量和影响注射用缓释制剂的设计根据临床需求考虑长期应用的风险药用辅料必须注射级，如可以检测必须在质量标准中检测安全性指标的设置，国外某些品种动物实验放行的模式四、释放度研究的基本原则与要求中国药典2010年版1、附录：释放度测定法缓释、控释和迟释制剂指导原则2、正文释放度：20个（不含肠溶制剂）释放度研究的总体考虑释放度系指缓释制剂等在规定溶剂中释放的速度和程度。处方工艺筛选的重要指标、有效控制产品质量、验证批内与批间产品质量是否一致，确定产品是否可以放行以及产品在效期内质量是否符合要求的重要指标。体内外相关性许可的话，可以在一定程度上预测产品的体内行为。对于同一制剂的不同规格，推荐采用相同或至少类似的体外释放度测定条件。对于不同厂家研制的同一品种的缓释制剂，如产品的释药机制不同，所建