缺血性心脏病与动脉粥样硬化的药物治疗-new

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1第15章缺血性心脏病与动脉粥样硬化的药物治疗2抗心绞痛心绞痛(anginapectoris):是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的常见症状,由心肌急剧的,暂时性缺血缺氧所引起。3发作时的表现发作时,病人胸骨后部或左前胸出现阵发性绞痛,闷痛或压榨性痛感,疼痛可放射至左肩,左上肢及肢端。疼痛一般持续数分钟,很少超过10~15min,休息或用药后可缓解。4疼痛产生的原因由于心肌缺血缺氧,致无氧代谢产物乳酸,丙酮酸,组胺,K+等在心肌内聚集,刺激神经末梢经交感神经传入中枢后产生的。5临床分型(劳累性、自发性、混合性)1.劳累性心绞痛:劳累、情绪激动或其它增加心肌需氧量的因素诱发的心绞痛。---休息或硝酸甘油迅速缓解1.1稳定型心绞痛:心肌缺血缺氧引起的典型心绞痛发作。性质在1~3个月内并无改变1.2初发型心绞痛:病人过去未发生过心绞痛或心肌梗塞1.3恶化型心绞痛(进行型心绞痛):原有稳定型心绞痛,在3个月内疼痛的频率、程度、诱发因素经常变动,进行性恶化,痛阈逐步下降,较轻的体力活动或情绪激动即能引起发作,故发作次数增加,疼痛程度较剧,发作的时限延长,可超过10分钟,用硝酸甘油后不能使疼痛立即或完全消除。频率、程度、诱发因素经常变动,进行性恶化62.自发性心绞痛:---不易为硝酸甘油所缓解与心肌需氧量增加无明显关系,与冠脉血流量降低有关。(1)卧位型(休息或熟睡时发生)(anginadecubitus)(2)变异型(冠脉痉挛所诱发)(Prinzmetal’svariantanginapectoris)(3)中间综合征(急性冠状动脉功能不全)(acutecoronaryinsufficiency)(4)梗死后心绞痛(postinfarctionanginapectoris)3.混合性心绞痛为劳累性和自发性心绞痛混合出现不稳定型心绞痛=初发型+恶化型+自发性心绞痛7心绞痛产生的机制1.心肌的供血,供养来源于冠脉。2.心肌耗氧量取决于:⑴心室壁肌张力(心室容积,室内腔压力)⑵心肌收缩强度⑶每分射血时间(=每搏射血时间×心率)3.正常情况下,当剧烈活动,其它交感活性增高,缺氧,冠脉可适当扩张,增加冠脉血流,增加氧供。8心绞痛产生的机制4.动脉粥样硬化(部分分支闭塞,冠脉痉挛)→扩张力减弱,血流量减少,储备力降低→心肌需氧量增加时(心室壁张力增加,心肌收缩强度加大,心率增快)→心肌血氧供需矛盾加剧→心绞痛。5.心肌血氧供需失衡,心肌对氧的需求急剧增高及冠脉供血不足是导致心绞痛的重要病理生理机制。9常用抗心绞痛药一、硝酸酯类及亚硝酸酯类二、β受体阻断剂三、钙拮抗剂10常用抗心绞痛药作用原理抗心绞痛药通过以下两个方面治疗心绞痛:1.增加供血:①解除冠脉痉挛②促进侧支循环。2.降低心肌需氧量:①减弱心室壁肌张力②降低心肌收缩强度③减慢心率11一、硝酸酯类及亚硝酸酯类本类药包括:硝酸酯类:硝酸甘油,硝酸异山梨酯,硝酸戊四醇酯。亚硝酸酯类:亚硝酸异戊酯.12硝酸甘油nitroglycerin硝酸甘油(glycerylTrinitrate)特点:起效快,疗效确切,使用方便,经济。13硝酸甘油的药动学口服硝酸甘油,肝首关效应强,生物利用度不足10%,故不宜口服。舌下给药,1~2min起效,作用维持20~30min。本药亦可经皮肤吸收而达到较长时间的防治效果。吸收的药物在体内经谷胱甘肽—有机硝酸酯还原酶降解,生成硝酸代谢物等与葡萄糖醛酸结合经肾排出。14硝酸甘油药理作用1降低心肌耗氧量:松弛血管平滑肌2改变心肌血流分布,增加缺血区血流灌注3降低左室充盈压,增加心内膜供血4保护缺血心肌细胞,减轻缺血损伤硝酸甘油通过降低心肌耗氧量和改善缺血区心肌的血流量而发挥其抗心绞痛作用151松弛血管平滑肌舒张全身动脉和静脉,而以舒张毛细血管后静脉(容量血管)作用最显著,对较远的小动脉(阻力血管)和较大的冠状动脉也有明显的舒张作用。舒张静脉血管→大量血液贮积于静脉贮血池→回心血量↓→前负荷↓→心室舒张末压力↓和心室壁肌张力↓舒张动脉血管→外周阻力↓→后负荷↓心脏前、后负荷↓→心肌耗氧量↓162改变心肌血流分布,增加缺血区供血硝酸甘油能舒张较大的心外膜输送血管及侧支血管,而对阻力血管舒张作用弱。(1)心绞痛发作时,缺血区阻力血管因缺氧和代谢产物堆积而处于舒张状态,但较大的输送血管不受影响,缺血区仍得不到足够的血流灌注。(2)硝酸甘油舒张输送血管及侧支血管,迫使血液经侧支更多分流到缺血区,改善缺血区供血17183改变心肌血流分布,增加心内膜供血营养心肌的冠脉是从心外膜层垂直穿过心肌成网状分布于心内膜层。心绞痛发作时心室壁肌张力和心室内压均增高,心内膜层血管受压明显而致心内膜下严重缺血。硝酸甘油能使心室壁肌张力和心室内压下降,心内膜层血管阻力降低,从而有利于血液自外膜层流向内膜缺血区4保护缺血心肌细胞,减轻缺血损伤释放NO,直接保护心肌细胞19硝酸酯类舒张平滑肌的机制硝酸酯类能进入平滑肌或血管内皮细胞,产生NO。NO激活鸟苷酸环化酶→细胞内cGMP含量↑→激活依赖于cGMP的蛋白激酶→促使肌球蛋白去磷酸化而松弛平滑肌。NO=EDRF(内皮衍生的松弛因子)20硝酸甘油的临床应用心绞痛:能迅速缓解各类心绞痛的发作,也能在心绞痛出现前预防发作。舌下含服0.5mg/次,立即生效,作用持续10~45min。急性心肌梗死:能减少心肌耗氧量,改善缺血区供血,缩小梗死范围。心力衰竭:降低前后负荷21硝酸甘油的不良反应由舒张血管引起的不良反应:面颈部潮红,搏动性头痛,体位性低血压,眼内压增高(眼内血管扩张)等剂量过大时,血压过度下降,冠脉灌注压降低,并反射性兴奋交感神经,加快心率,加强心肌收缩性,反使心绞痛发作加重,大剂量还可引起高铁血红蛋白血症22硝酸甘油的不良反应耐受性:连续用药2~3周可出现耐受性,不同硝酸酯之间有交叉耐受性,停药1~2周后,耐受性可消失。出现耐受性后应增加剂量,但又会增加不良反应,亦采用间歇用药法,或与其它抗心绞痛药交替使用。23硝酸异山梨酯、硝酸戊四醇酯硝酸异山梨酯isosorbidedinitrate硝酸戊四醇酯pentaerythritoltetranitrate硝酸异山梨酯(消心痛)和硝酸戊四醇酯与硝酸甘油相似但较弱,属于长效硝酸酯类,舌下含服,起效稍慢于硝酸甘油,但作用持续时间较久。口服后40~60min起效,并可持续3~5h,可用于预防心绞痛发作。但口服时,剂量范围个体差异较大,不良反应较多。24二、β受体阻断剂普萘洛尔propranolol(心得安)是典型的β受体阻断剂,具有多种药理作用和临床应用。25普萘洛尔的药理作用1、降低心肌耗氧心绞痛发作→交感神经兴奋性↑→心肌局部和血中儿茶酚胺含量↑→激动β受体→心率↑→心肌收缩性↑→心肌耗氧量↑。Propranolol阻断心脏β受体→心率↓→心肌收缩性↓→心肌耗氧量↓↓PROP对心肌的抑制可使心室容积增大,收缩力减弱,射血时间延长,而耗氧↑。26普萘洛尔的药理作用2、改善心肌缺血区供血PROP→心率↓→舒张期相对延长→有利于血液从心外膜区流入易缺血的心内膜区。3、改善心肌代谢:阻断β受体→抑制脂肪分解酶活性,改善糖代谢27普萘洛尔的临床应用1、心绞痛:①稳定型心绞痛:用于硝酸酯类疗效差者,可减少发作次数,对并发高血压或心率失常的患者尤其适用。②不稳定型心绞痛(冠脉狭窄):减少氧耗、增加冠脉血流,增加血供。③变异型心绞痛:不宜用。致α受体占优势。2、心肌梗死:能缩小梗死范围。PROP有效剂量个体差异较大,宜从小剂量开始,逐渐加量。久用停药时应逐渐减量,以免导致心绞痛发作加剧或心肌梗死28三、钙拮抗剂常用的有:硝苯地平(nifedipine、硝苯吡啶、心痛定)、维拉帕米、地尔硫卓、普尼拉明(prenylamine、双苯丙胺、心可定)哌可昔林(perhexiline,双环己哌啶)苄普地尔bepridil等。29钙拮抗剂抗心绞痛作用降低心肌耗氧量:阻止钙向细胞内流动,阻止胞浆内钙浓度的升高,从而减弱心肌收缩性,减慢心率,松弛血管平滑肌,降低外周阻力,减轻心脏负荷,导致心肌耗氧量减少。松弛冠脉:解除痉挛,增加冠脉流量和侧支循环,改善缺血区的供血供养。对缺血心肌有保护作用:心肌缺血时,细胞内钙超负荷,线粒体钙过多可妨碍ATP的产生,导致细胞死亡。钙拮抗剂因能减少细胞内钙,而保护缺血心肌细胞抑制血小板聚集30钙拮抗剂的临床应用心绞痛、心肌梗死1硝苯地平:(1)变异型心绞痛:最有效(2)稳定型心绞痛:有效,不及普萘洛尔,反射性增加HR,增加心肌耗氧,可合用。(3)急性心梗:能促进侧支循环,缩小梗死范围,与β受体阻断剂合用有协同作用。2维拉帕米:慎与β受体阻断剂合用,都能抑制心肌收缩性和传导性。(1)变异型心绞痛:不单独用(2)稳定型心绞痛:较好疗效(3)抗心率失常3地尔硫卓:对变异型、不稳定型、稳定型心绞痛都可应用。31心绞痛药物治疗策略1、药物选择:稳定型心绞痛急性发作:硝酸甘油舌下含服变异型:首选钙通道阻滞剂(硝苯地平),不宜用β受体阻滞剂(致α-R占优势)。伴高血压者:钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂未伴高血压者:长效硝酸酯类32心绞痛药物治疗策略2、联合用药:减少剂量、增加疗效硝酸酯类和β受体阻滞剂:劳累型心绞痛。硝酸酯类—减弱β受体阻滞引起的冠脉阻力升高β受体阻滞剂—阻滞硝酸酯类反射性心脏兴奋钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂:协同降低心肌耗氧,尤适于冠脉痉挛,高血压伴心绞痛有效。β受体阻滞剂—阻滞前者反射性心动过速钙通道阻滞剂—对抗后者缩血管效应钙通道阻滞剂和硝酸酯类:严重的劳累型或血管痉挛性心绞痛显著舒血管、降压作用钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类:两药不能控制症状的劳累型心绞痛。降低心脏前后负荷、减慢心率、减弱心肌收缩力。3333抗动脉粥样硬化药动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是心肌梗死和脑梗死的主要病因。发病机制:与脂质代谢紊乱和高脂血症有关。治疗药物:扩血管药、调节血脂药、抗血小板药等。以下主要对调节血脂药加以介绍。3434高脂血症防治35血脂、载脂蛋白和脂蛋白•血脂•胆固醇(Ch)、胆固醇酯(CE)、三酰甘油(TG)及游离脂肪酸(FFA)、磷脂(PL)•分五型:ApoA、B、C、D、E•LP分:•CM、VLDL、IDL、LDL、HDL•高脂蛋白血症和高脂血症•载脂蛋白•脂蛋白353636AS危险因子TC、TG、LDL、VLDL、IDL及apoB↑HDL、apoA↓调血脂药的作用:1.↓LDL、VLDL、TC、TG、apoB2.↑HDL、apoA37高脂血症的分类分型脂蛋白变化血脂变化ⅠCM↑TG↑↑↑TC↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL及LDL↑TG↑↑TC↑↑ⅢIDL↑TG↑↑TC↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM及VLDL↑TG↑↑↑TC↑3839分类1、主降TC及LDL的药物(1)HMGCoA还原酶抑制剂(他汀-statin)(2)胆汁酸螯合剂(考来-colest-)2、主降TG及VLDL的药物(1)苯氧酸类(贝特fibrates)(2)烟酸(nicotinicacid)40401、他汀类:HMG-CoA还原酶抑制剂药物:洛伐他汀(Lovastatin)辛伐他汀(Simvastatin)美伐他汀(Mevastatin)普伐他汀(pravastatin)阿伐他汀(Atorvastatin)氟伐他汀(Fluvastatin)41HMGCoA还原酶抑制剂药物:-statin他汀:胆固醇合成↓洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀氟伐他汀美伐他汀主要降TC兼降甘油三酯(TG)HMGCoA还原酶是内源性胆固醇生物合成早期阶段的限速酶。42他汀类药理作用调血脂:降LDL-C>TC>TG升HDL•胆固醇•VLDL•LDL•IDL•LPL•HMG-CoA还原酶抑制•合成减少、清除加快•LDL受体上调、清除加快43他汀类药理作用•抑制平滑肌C增殖和游走•血脂•调血脂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