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中国药典2010年版溶出度增修订概况罗卓雅2010.5.26.山西想了解……溶出度总体要求有变化吗？——仪器要求改了吗？操作要求改了吗？判断标准改了吗？品种标准中有对溶出度的新要求吗？——新增要求控制？修订原有方法？新要求带来影响……主要内容一、溶出度的基本概念二、溶出度测定法在中国药典中的沿革三、中国药典2010年版溶出度内容概况四、本版药典溶出度方法制订沿用的原则五、存在问题和思考六、展望一、溶出度的基本概念何为溶出度？崩解时限与溶出度？溶出度与溶出曲线？一、溶出度的基本概念何为溶出度？溶出度——系指活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。——《中国药典》2010年版活性药物成分固体制剂规定条件溶出速率和程度一、溶出度的基本概念何为溶出度？溶出度测定法——是将某种固体制剂的一定量分别置于溶出度仪的转篮（或溶出杯）中，在37℃±0.5℃恒温下，在规定的转速、溶出介质中依法操作，在规定的时间内取样并测定其溶出量。——《中国药品检验标准操作规范》2005年版一、溶出度的基本概念何为溶出度？溶出度试验——是一种控制药物制剂质量的体外检测方法，是以实验为基础，以溶解为理论，并用数学分析手段处理溶出度试验数据，是研究制剂所含主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等对制剂质量统一性的方法。体外检测方法实验为基础溶解为理论一、溶出度的基本概念崩解时限与溶出度？崩解——系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应全部通过筛网。崩解和溶解的意义不一样，药物崩解的快慢并不能反映其被人体吸收的快慢，崩解仅是溶解的前奏，崩解时限只能表示溶解过程的最初阶段，而溶解才是机体吸收的先决条件，溶出度检查与体内吸收情况更密切些。一、溶出度的基本概念溶出度与溶出曲线？溶出曲线——系把在不同时间点中测得的溶出量按次序依次连接起来，成为一条连续的曲线。（点动成线，平面上的曲线可以看作是由具有某种规律的点组成的集合。是动点按某种规律运动而成的轨迹。）溶出曲线可以看成是由具有其本身溶出特征的不同时间溶出量组成的集合。溶出曲线表示制剂的整个溶出过程，相同处方同一生产工艺的产品，其溶出曲线应该是相近的。一、溶出度的基本概念溶出度与溶出曲线？溶出度是指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。规定条件中的时间如果是一点，测得的溶出量就是单点溶出度；时间如果是连续的多个点，测得的溶出量按次序连起来就是溶出曲线。——溶出曲线是溶出度的表达形式之一，它可以更直观地反映溶出过程的规律。二、溶出度测定法在中国药典中的沿革1、方法沿革1985年版篮法、桨法1995年版篮法、桨法、小杯法2、品种沿革1985年版7个1990年版44个1995年版128个2000年版205个2005年版275个2010年版418个3、仪器沿革三、中国药典2010年版溶出度概况1、内容汇总2、新增内容3、修订内容三、中国药典2010年版溶出度概况内容汇总1、附录溶出度测定法释放度测定法缓释、控释和迟释制剂指导原则2、正文溶出度418个释放度（缓释制剂）21个（片15个，胶囊6个）释放度（肠溶制剂）16个释放度（贴片）1个共465个三、中国药典2010年版溶出度概况内容汇总附录：附录ⅩC溶出度测定法定义第一法篮法第二法桨法第三法小杯法仪器装置、测定法、结果判定溶出条件和注意事项溶出度仪适用性及性能确认、溶出介质要求、胶囊壳干扰排除三、中国药典2010年版溶出度概况新增内容附录溶出度测定法新增内容1、明确三种测定方法的名称；第一法（篮法）、第二法（桨法）、第三法（小杯法）1、文字上细化对仪器的要求；转篮……均为不锈钢或其他惰性材料2、增加准确量取溶出介质的量化要求；实际量取的体积与规定体积的偏差不超过±1%3、增加准确取样时间的量化要求；实际取样时间与规定时间的差异不得过±2%4、增加小杯法采用沉降装置的描述。当在正文规定需要使用沉降装置时，可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降装置内三、中国药典2010年版溶出度概况新增内容新增测定溶出度（释放度）品种2010年版相比2005年版增订了127个溶出度品种原2005年版品种新增溶出度测定——50个2010年版新增品种设溶出度测定——77个三、中国药典2010年版溶出度概况修订内容附录溶出度测定法修订内容1、定义上明确为是对“活性”药物的溶出度要求；2、修订对仪器部分参数的规格要求；篮网丝径：2005：0.25mm；2010：0.28mm±0.03mm溶出杯高：2005：168mm±8mm：2010：185mm±25mm3、溶出介质量不在附录中明确；2005：除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质900ml，置各溶出杯内2010：分别量取经脱气处理的溶出介质，置各溶出杯内三、中国药典2010年版溶出度概况修订内容附录溶出度测定法修订内容4、修订测定法中加样与启动仪器顺序；2005：启动仪器至规定转速并平稳→已放置样品的转篮降入溶出杯中（或样品投入溶出杯中）→自供试品接触溶出介质起立即计时2010：已放置样品的转篮降入溶出杯中（或样品投入溶出杯中）→按各品种项下规定的转速启动仪器，计时；三、中国药典2010年版溶出度概况修订内容附录溶出度测定法修订内容5、不再要求取样完成时间；删去：应按照品种各论中规定的取样时间取样，自6杯中完成取样的时间应在1分钟内6、“溶出度仪的校正”改称为“溶出度仪的适用性及性能确认试验”，同时“校正片”改称为“标准片”；7、溶出介质脱气方法只作为“可采用”的方法；三、中国药典2010年版溶出度概况修订内容附录溶出度测定法修订内容8、不再要求除另有规定外的取样时间及限度；删去：除另有规定外，取样时间为45分钟，限度（Q）为标示量的70%9、不再在注意事项中强调每个溶出杯中仅允许投入1个单元的供试品；（测定法中已作明确）10、取样点由在距溶出杯内壁10mm处修订为不小于10mm处；11、对滤膜不作具体要求；删去：滤孔应不大于0.8μm，并使用惰性材料制成的滤器，以免吸附活性成分或干扰分析测定三、中国药典2010年版溶出度概况修订内容附录溶出度测定法修订内容12、修订对使用沉降篮的要求；2005：除另有规定外，如片剂或胶囊剂浮于液面，应先装入沉降篮内（桨法）；如胶囊上浮，可用一小段耐腐蚀的细金属丝轻绕于胶囊外壳（小杯法）2010：当正文规定需要使用沉降篮或其他沉降装置时，可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降装置内（桨法）；当在正文规定需要使用沉降装置时，可将片剂或胶囊剂先装入规定的沉降装置内只有在品种各论中规定要求使用沉降篮时，方可使用。——《中国药品检验标准操作规程》2005版三、中国药典2010年版溶出度概况修订内容修订溶出度（释放度）测定品种2010年版对2005年版65个品种修订了溶出度测定项三、中国药典2010年版溶出度概况修订内容原2005年版品种修订溶出度测定法本版药典对大部分难溶性口服固体制剂进行了筛选，除增加了大量品种的溶出度检查项外，同时也修改了一部分原有的不合理的溶出度方法，参数更合理。如：盐酸洛哌丁胺胶囊2005：小杯法，0.004mol/L盐酸溶液150ml，转速100转/分；液相检测2010：篮法，0.004mol/L盐酸溶液500ml，转速75转/分；液相检测四、本版药典溶出度方法制订沿用的原则国家药品标准工作手册（修订稿）品种筛选的原则方法选择的原则转速选择的原则介质选择的原则自身对照法应用原则品种筛选的原则在水中微溶至不溶的难溶性口服固体制剂应进行溶出度检查。因处方与生产工艺不同容易造成临床疗效差异的制剂、治疗量与中毒量相接近或不宜释放过快的口服固体制剂（包括易溶性药物），应设置多个检查时间点及相应的溶出量。方法选择的原则溶出方法的选择：主要有第一法（转篮法）、第二法（桨法）和第三法（小杯法）。对于不同药物不同处方的口服固体制剂，在制订溶出度检查的方法时，应根据具体情况进行选择，目的是建立一种科学的溶出度评价方法，既保证溶出结果的准确、可靠，又对质量不同的制剂具有良好的区分能力方法选择的原则方法的选择一般可参照下列原则：a．对于非崩解型药物，宜采用转篮法。b．对于崩解型药物,在进行转篮法的整个试验过程中，确保转篮网孔的通透性尤为重要，对于处方中主药或辅料（如胶性物质）影响转篮通透性的固体制剂，一般应采用桨法。c．制剂中含有难以溶解、扩散的成分，一般应采用桨法。方法选择的原则d．对飘浮于液面的制剂，一般应选用转篮法。如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试品放入沉降篮中，并在正文中加以规定。采用小杯法时不能使用沉降篮。e．小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下，溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的方法仍难以进行定量测定的品种。转速选择的原则转速的选择：在质量研究的基础上，尽量选择低转速,转篮法推荐100转/分，最低不得低于50转/分；桨法推荐50转/分，最高不超过75转/分；小杯法推荐35转/分，最高不超过50转/分。介质选择的原则溶出介质应根据制剂的特性选用水、0.01～0.1mol/L盐酸溶液或适宜的缓冲液（pH值一般不超过7.6）,应临用新制并经脱气处理。对于极难溶出的品种，可加适量表面活性剂，如十二烷基硫酸钠（0.5％以下），如确需使用有机溶剂，可加适量，如异丙醇、乙醇等（通常浓度在5％以下），但应有依据，并尽量选用低浓度。溶出介质的体积一般应符合漏槽条件。自身对照法的应用原则溶出量的测定采用自身对照法的仅限于没有化学对照品的多组分药品，在制定方法时，应对对照溶液的制备方法进行验证，以保证其有效成分尽可能完全溶解,在质量标准中应详细列出使有效成分完全溶解的处理方法，限度一般规定为75%以上。其他要求溶出度取样时间及限度的确定，应考虑临床用药需求以及制剂特点，考察溶出曲线。一般取样时间为45分钟，限度（Q）为标示量的70％。复方制剂的溶出度测定应重点针对难溶性或治疗窗窄的成分进行。五、存在问题和思考存在问题1、个别品种未能按附录的修订而在文字上作相应修订。（如：溶出介质量没有在品种中具体说明，右旋糖酐铁片、灰黄霉素片、氢氯噻嗪片等）2、部分难溶性品种因建立溶出度测定方法的研究还未成熟，未能收入药典中。（如：二巯丁二酸胶囊，原料在水中不溶，且为解毒药，应制订溶出度）3、个别品种溶出度测定方法中的参数欠合理，仍要继续完善。（如：马来酸噻吗洛尔片，第三法，150ml，100转/分钟；达那唑胶囊，第二法，0.1mol/L盐酸溶液-异丙醇（3：2）1000ml，80转/分钟）4、部分肠溶制剂未具体规定释放度测定法。（如：己酮可可碱肠溶片）五、存在问题和思考思考1、附录结合品种的系统思考溶出介质量限度要求沉降篮2、规范方法制定原则的思考溶出方法转速介质量3、科学合理有效控制的思考为了制订溶出度而制订溶出度？有效性要求六、展望加速国际接轨扩大适用剂型探索判定模式问题收集……1、品种各论项下未规定使用沉降篮，胶囊浮于液面上，能否使用？2、本版药典对于溶出介质的量取体积有范围限制，是否要求对量筒校正？3、本版药典对取样时间也有要求，是否理解为整个取样过程在该范围内，如何控制？问题收集……4、非药典品种的复方胶囊，正文未讲是否加沉降篮，可否使用沉降篮？5、空胶囊的空白值测定后，计算溶出时是每粒响应值直接减空胶囊的响应值还是分别计算到溶出量再减空胶囊的溶出量？6、溶出度测定时，怎么排除供试品表面的气泡？7、溶出度的浆法和篮法有没有什么讲究，是不是一般片剂用浆法，胶囊用篮法？希望和大家多交流，我的邮箱：luozhuoya@sina.com谢谢！