第21章 解热镇痛抗炎药(护理专科)

解热镇痛抗炎药antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs学习内容和要求1.掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚药理作用、作用机制、临床应用及主要不良反应；保泰松、羟基保泰松、吲哚美辛、布洛芬等作用特点及主要不良反应。2.了解解热镇痛药的复方制剂、抗痛风药的类型及代表药的作用特点。•解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数（苯胺类除外）还有抗炎、抗风湿作用的药物。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素（glucocorti-coid）不同，自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）。（一）概念一解热镇痛抗炎药的基本作用（二）发展历史1875年，水杨酸钠(sodiumsalicylate)，最早用于治疗风湿和痛风的药物；1893年,法国Bayer公司的药物化学家Hoffman制备了乙酰水杨酸(acetylsalicylicacid，商品名aspirin),保留了sodiumsalicylate的解热、镇痛和抗炎特性，而不良反应明显降低。1946年，对乙酰氨基酚（acetaminophen），目前仍然在临床应用。1963年，吲哚类化合物吲哚美辛(indomethcin)被引入类风湿关节炎的治疗。近年来，选择性COX-2抑制剂研究的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮，如塞来昔布尼美舒利（三）药物分类1.水杨酸类-阿司匹林2.苯胺类-对乙酰氨基酚3.吡唑酮类-保泰松羟基保泰松4.其他有机酸类-吲哚美辛布洛芬吡罗昔康美洛昔康双氯芬酸选择性COX-2抑制剂-塞来昔布尼美舒利通过抑制花生四烯酸代谢过程中的环加氧酶（cyclo-oxygenase,COX)而抑制前列腺素(prostagladins,PGs)的合成,从而缓解或消除PGs(特别是PGE2)的致痛、致热和致炎作用。抑制体内前列腺素的合成（四）NSAIDs药理作用机制Cox-1(结构型)和Cox-2(诱导型)COX概念花生四烯酸血栓素A2前列环素前列腺素E2(血小板)(胃肠粘膜)(肾)炎性前列腺素促发炎症非甾体类药物副作用抗炎镇痛作用生理保护功能内毒素,细胞因子,有丝分裂原COX-1COX-2【解热作用及机制】：1.作用特点：降低发热者的体温，使病人的体温恢复至正常,而对正常人的体温没有任何影响。（五）NSAIDs的药理作用2、人体正常体温调节冷敏神经元热敏神经元37℃产热效应器如内脏、骨骼肌散热效应器如皮肤、汗腺产热散热37℃左右体温调节中枢低温冷刺激高温热刺激体温调定点3、发热及NSAIDs解热机制:病原体及其毒素等外源性致热源↓进入机体刺激中性粒细胞(单核细胞巨噬细胞)产生与释放内热源(细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等)↓进入中枢内热源作用于下丘脑前部↓环加氧酶COX-2前列腺素(PG)合成与释放↑↓PG作用于体温调节中枢,使体温调定点上调至37℃以上↓机体当时的体温低于调定点而形成冷刺激，产热↑，散热↓↓体温↑解热镇痛抗炎药PG合成减少体温调定点恢复至正常发烧状态的体温形成热刺激，散热↑，产热↓体温降至正常↓↓↓（－）2.发热及NSAIDs解热机制:病原体及其毒素等外源性致热源↓进入机体刺激中性粒细胞(单核细胞巨噬细胞)产生与释放内热源(细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等)↓进入中枢内热源作用于下丘脑前部↓环加氧酶COX-2前列腺素(PG)合成与释放↑↓PG作用于体温调节中枢,使体温调定点上调至37℃以上↓产热↑，散热↓↓体温↑解热镇痛抗炎药PG合成减少体温调定点恢复至正常散热增加产热减少体温降至正常↓↓↓（－）解热机制：解热镇痛药是通过抑制中枢的PG合成酶(环氧酶COX-2)，减少PG（特别是PGE2）的合成和释放，从而消除PG对体温调定点的上调作用，使散热增多、产热减少而发挥解热作用。？：有实验证明，将微量PGs尤其是PGE2注入动物脑室内，动物也会发热；那么，我们对其使用解热镇痛抗炎药，动物的体温会降至正常么？为什么？4.解热镇痛药与氯丙嗪对体温的作用解热镇痛抗炎药氯丙嗪作用机制通过抑制(或减少)PGs的合成与释放，使体温调定点恢复至正常，散热增加产热减少而解热。直接抑制下丘脑体温调节中枢使其调节功能减弱，随外界温度变化而调节体温。作用只能使升高的体温降至正常，而对正常体温无影响。配合物理降温，不仅可使升高的体温降至正常，也可使正常体温降到正常以下用途用于各种发热。用于低温麻醉、人工冬眠不良反应胃肠道反应等，如恶心、呕吐、腹泻、胃溃疡椎体外系统反应等，如药源性帕金森综合症说明：发热是机体的一种防御性反应，发热刺激了机体的免疫系统，使其消除病菌和抵抗病菌侵袭的能力增强；另外，不同的热型又是诊断疾病的依据。因此，一般的发热不必急于使用解热药。但体温过高或持久发热会消耗体力，机体防御感染能力反而下降，同时引起头痛、失眠、谵妄、昏迷、惊厥，严重者可危及生命，所以高烧时应适当应用解热药来缓解症状。【镇痛作用】：1.作用特点：⑴、中等强度镇痛作用，对慢性钝痛镇痛效果好（如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等）；对严重创伤性剧痛、急性锐痛和内脏绞痛无效。⑵、不产生欣快感与成瘾性，临床广泛应用。2.镇痛机制：组织损伤、炎症或过敏↓局部细胞生成和释放一些化学物质致痛物质PGs（组织胺、缓激肽、组胺、5-ＨＴ）（PGE1、PGE2、PGF2α）致痛痛觉增敏感觉神经末梢致痛局部疼痛解热镇痛抗炎药（－）（COX-2）解热镇痛药和阿片类镇痛药的特点解热镇痛药阿片类镇痛药作用机制通过抑制外周的环氧酶而抑制(或减少)PGs的合成与释放；作用部位在外周通过与脑内阿片受体结合而使中枢兴奋性物质SP物质释放减少并使突触后膜超极化，阻止痛觉冲动传导；作用部位在中枢作用对慢性钝痛有效，对急性锐痛、剧痛、内脏绞痛无效。对各种疼痛均有效。用途头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、痛经及小手术痛用于其他药物无效的急性锐痛、剧痛，如严重外伤、烧伤、癌症等引起的剧痛不良反应胃肠道反应，但不产生欣快感和成瘾性。产生欣快感、成瘾性。【抗炎抗风湿作用】：1.作用特点：除苯胺类药物外，大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，对控制风湿性关节炎和类风湿性关节炎的症状有肯定疗效，是抗炎抗风湿的首选药物。只是对症治疗，不能对因治疗。解热镇痛抗炎药协同作用（—）组织胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏炎症红、热、肿、痛（红斑、水肿、疼痛）明显的控制关节炎的症状2.作用机制:增强致炎致痛COX－2致炎致痛致炎致痛抗炎机制:PG是参与炎症反应的重要生物活性物质，它们不仅能使血管扩张，通透性增加，引起局部充血，水肿和疼痛，还能增强缓激肽等的致炎作用。NSAIDs通过抑制PGs合成而产生抗炎作用.非甾体类抗炎药和糖皮质激素药的特点解热镇痛药糖皮质激素类药作用机制抑制重要生物活性物质PGs的生成和释放作用于炎症发展过程的多个环节，如抑制炎症介质、炎性细胞因子的生成和释放，稳定溶酶体膜，作用缓解软组织、骨骼、关节的炎症。具有强大的非特异性抗炎作用，能抑制各种原因如物理、化学、生物、免疫性等因素引起的炎症用途风湿性、类风湿性炎症，外伤损伤。可用于多种炎症，作用强。不良反应胃肠道反应等抑制机体防御反应，干扰代谢，不良反应广泛。解热镇痛抗炎药临床药理学特点起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等不能根治原发病；不能防止疾病发展；立即停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等；不是病因性治疗药NSAIDs引发的药物不良反应占所有药物不良反应的1/3二常用解热镇痛抗炎药1.水杨酸类-阿司匹林2.苯胺类-对乙酰氨基酚3.吡唑酮类-保泰松羟基保泰松4.其他有机酸类-吲哚美辛布洛芬吡罗昔康美洛昔康5.选择性COX-2抑制剂-塞来昔布尼美舒利主要有：水杨酸、水杨酸钠、乙酰水杨酸等。水杨酸刺激性大，仅作外用，有抗真菌和溶解角质作用；本类药物中最常用的是后者即阿司匹林。（一）水杨酸类阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水杨酸。【作用及应用】1.解热镇痛：有较强的解热、镇痛作用（常用剂量0.3～0.6g/次，3次/日），也可配成复方（APC、去痛片）；用于感冒发热，增强散热过程使发热者体温降低到正常，而对正常体温没有影响。用于轻、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经等；对于急性锐痛、严重剧痛、内脏绞痛无效。用于解热用量不宜超过3天,镇痛不宜超过5天。阿司匹林2.抗炎抗风湿：大剂量（最好用至最大耐受量即口服3-4g/日）有较强的抗炎、抗风湿作用，能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛，是临床上治疗该病的首选药。可使急性风湿热患者1-2天内退热，关节红肿疼痛缓解；由于控制急性风湿热的疗效迅速而确切，故也可用于鉴别诊断急性风湿热。长期大量用药治疗风湿性及类风湿性关节炎时，为保证用药的有效性与安全性，剂量应渐增，并应根据患者用药后的反应及血药浓度监测，据此以确定给药剂量及间隔时间，并在治疗过程中经常调整剂量。3.影响血栓形成：抗血小板聚集，影响血栓形成(小剂量)，主要是通过抑制血小板内的环氧酶而抑制TXA2(血栓素)的生成。临床常采用小剂量用于血栓的预防，小剂量(40mg～80mg/日)即显著减少TXA2而对PGI2没有影响,用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病，降低其病死率和再梗死率。抗血小板聚集作用小剂量阿司匹林（40mg/日）可抑制血小板聚集,阻止血栓形成。故可用于预防血栓形成，治疗冠状动脉硬化性疾病、心肌梗死术后有血栓形成倾向者。大剂量则促进血栓形成。血管壁内皮细胞膜磷脂磷脂酶A2花生四烯酸环内过氧化物（PGG2PGH2）前列环素合成酶前列环素PGI2抑制血小板聚集抑制血栓形成解热镇痛抗炎药(大剂量)（—）环氧酶（COX-1）前列环素PGI2合成↓易发生血小板聚集血栓易形成小剂量NSAIDS抑制血小板中的环氧酶（COX-1），使TXA2的合成减少，抑制血小板聚集，阻止血栓形成。大剂量NSAIDS则抑制血管壁内皮细胞的环氧酶（COX-1），使PGI2的生成减少，使其抑制血小板聚集的作用减弱，这样反而又可促进血栓的形成。原因：血小板内的环氧酶对小剂量NSAIDS更为敏感。临床用药时剂量的选择。阿司匹林50mg+潘生丁150mg4.其他：因可自胆道排泄，降低胆道内的PH值，松弛胆道括约肌，可用于治疗胆道蛔虫病；大剂量阿司匹林能抑制尿酸从肾小管重吸收，促进尿酸排泄,也可用于治疗痛风；最新研究表明，脑内COX-2过表达与阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)有关，可试用100mg/日治疗；血中TXA2/PGI2比值增高与妊娠高血压和先兆子痫有关，亦可试用40－100mg/日防治。体内过程：•吸收:阿司匹林口服后小部分在胃吸收，大部分在小肠吸收，0.5-2小时达峰浓度；•分布:阿司匹林血浆浓度甚低，吸收后水解为水杨酸，以水杨酸盐的形式存在；水杨酸盐与血浆蛋白的结合率为80-90%，游离型水杨酸盐迅速分布至全身组织，并可进入关节腔、脑脊液、乳汁、胎盘。•代谢:水杨酸盐主要经过肝药酶代谢，小剂量水杨酸(1g以下)按一级动力学进行，半衰期2-3小时，大于1g以上按零级动力学进行，半衰期15-30小时；•排泄:主要以代谢产物的形式经肾脏排泄，排泄量与尿液的PH值有关，酸性尿促进重吸收，碱性尿液增加排泄。【不良反应】1.胃肠道反应：①上腹部不适、恶心、呕吐Ⅰ口服对胃黏膜的直接刺激作用Ⅱ抗风湿剂量能兴奋延髓催吐化学感受区②胃溃疡、胃（无痛性）出血。因抑制COX-1，干扰了PGs（PGE2）对胃粘膜的保护作用。饭后服用或者选用肠溶片，可减轻或避免胃肠反应。胃溃疡禁用。2.凝血障碍：使出血时间和凝血时间延长，易引起出血。小剂量长期使用可抑制血小板聚集；大剂量或长期服用，可抑制肝脏合成凝血酶原。可用维生素K防治。出血倾向者（肝功能损害、低凝血酶原血症、维生