考来烯胺散—经典安全的调血脂用药

1考来烯胺散—安全的调脂用药顾十建郑湘寅（南京厚生药业有限公司江苏南京210006）[摘要]本文简述高血脂症的研究进展、临床分类以及高血脂症治疗药物的应用现状，并按其结构及作用特点对胆酸络螯剂类、他汀类、甾体衍生物类、烟酸类、苯氧酸类等九大类作了重点讨论。其中特别是胆酸螯合剂类的代表药物考来烯胺散的药理及临床应用状况，以及考来烯胺单独应用和与他汀类药物联合应用治疗高血脂症以及预防冠心病上的的杰出疗效。[关键词]高血脂症；考来烯胺散；降脂随着生活水平的提高，我国冠心病的发病率、死亡率明显上升；高血压患者10年内增加了25%，目前已达2亿左右人群；每年新发脑卒中120~150万人，死于该病的达80~100万人，残障者更多。而现代医学的研究表明，心血管病的发生与血脂的异常有关，降血脂对降低冠心病的发病率及死亡率关系十分的密切。一、高血脂症血中的脂质不溶于水或微溶于水，必与蛋白结合以脂蛋白形式存在，才能在血液中转运，所以高脂血症（Hyperlipemia）常为高脂蛋白血症(Hyperlipoproteinemia)的反映，是由于脂肪代谢异常或运转异常使血浆一种或几种脂质高于正常所致。常表现为高胆固醇血症，高甘油三酯血症或二者兼而有之。血脂异常在动脉硬化的发生发展及其引起的心脑血管疾病中起着非常重要的作用，也是近年来动脉粥样硬化和冠心病防治中的研究热点。冠心病（coronaryarterydisease,CAD）发病的主要病理基础为冠状动脉粥样硬化（简称动粥）。高脂血症与动粥关系密切，表现为脂蛋白、载脂蛋白等代谢异常。胆固醇（TC）与动粥性疾病的关系已颇肯定，有关甘油三酯（TG）与冠心病的关系，研究结果不尽一致，但越来越多研究认为血甘油三酯升高为冠心病发病的独立危险因素。血总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血甘油三酯及载脂蛋白B100（ApoB100）升高，高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白AⅠ（ApoAⅠ）降低为冠心病的独立危险因素，且与冠状动脉病变程度呈正相关[1、2]。一般来说，药物治疗前应先进行3-6个月非药物治疗包括饮食及运动治疗。但对急性心梗、冠脉搭桥术、冠脉血管成形术等已确诊冠心病患者，药物治疗时间应大大提前，尤其是基础低密度脂蛋白胆2固醇水平高者。美国国家胆固醇教育计划（NCEP）第二次报告强调了非药物治疗为高胆固醇血症及高甘油三酯血症首要步骤，当患者不愿行非药物治疗或非药物治疗无效而患者已发生冠心病或发病危险性高时则应考虑药物治疗[3]。表一为中华医学会心血管分会《血脂异常防治建议》标准表一《血脂异常防治建议》标准危险因子*血脂检查项目饮食治疗开始标准药物治疗开始标准治疗目标值无动脉硬化及其他危险因子总胆固醇（TC）低密度脂蛋白（LDL-C）＞5.72mmol/L(＞220mg/dl)＞3.64mmol/L(＞140mg/dl)＞6.24mmol/L(＞240mg/dl)＞4.16mmol/L(＞160mg/dl)＜5.72mmol/L(＜220mg/dl)＜3.64mmol/L(＜140mg/dl)无动脉硬化但有其它危险因子总胆固醇（TC）低密度脂蛋白（LDL-C）＞5.20mmol/L(＞200mg/dl)＞3.12mmol/L(＞120mg/dl)＞5.72mmol/L(＞220mg/dl)＞3.64mmol/L(＞140mg/dl)＜5.20mmol/L(＜200mg/dl)＜3.12mmol/L(＜120mg/dl)有动脉硬化及其它危险因子总胆固醇（TC）低密度脂蛋白（LDL-C）＞4.68mmol/L(＞180mg/dl)＞2.60mmol/L(＞100mg/dl)＞5.20mmol/L(＞200mg/dl)＞3.12mmol/L(＞120mg/dl)＞4.68mmol/L(＞180mg/dl)＞2.60mmol/L(＞100mg/dl)*注：冠心病危险因子有高血压、糖尿病、吸烟、冠心病家族史等；男性年龄大于45岁女性年龄大于55岁临床上将高血脂症分为四类：高胆固醇血症（TC升高）；高甘油三酯血症（TG升高）；混合型高血脂症（TC升高＋TG升高）；高低密度脂蛋白血症（LDL-C升高）。二、主要的调血脂药物高脂血症治疗药物过去称为降血脂药物，是指降低血总胆固醇和/或血甘油三酯而言，但“降血脂药物”现已被“调血脂药物”概念所取代。目前调血脂药物按其作用可分为（1）主要降低血胆固醇的药物，包括胆酸螯合剂、3羟3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、甾体衍生物谷固醇等。（2）降低血甘油三酯药物，包括烟酸类、苯氧酸类、多不饱和脂肪酸类、粘3多糖及多糖类等。（3）其他调血脂药物，如丙丁酚、泛硫乙胺、弹性酶等。美国国家胆固醇教育计划第二次成人治疗专项调查报告将调脂药物分成两大类，即主要药物和其他药物，其中主要药物包括胆酸络合剂、烟酸类和HMG-CoA还原酶抑制剂。下面按结构对每类药物作简要介绍1、胆酸螯合剂属阴离子交换树脂，可降低血总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇，适用于低密度脂蛋白胆固醇中度升高患者的一级预防和必须进行药物治疗的年轻成年男性和绝经前妇女，也可与他汀类药物联合应用治疗严重高胆固醇血症。有报道服用考来烯胺（20g/d）随访7年后，血总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇明显下降，用药组非致死性心肌梗塞下降19%，冠心病死亡率下降24%，血总胆固醇每下降1%，急性心梗下降2%[4]。主要缺点是口感差及导致便秘。代表药物为考来烯胺（消胆胺）、考来替泊等2、烟酸类通过抑制脂肪酸及极低密度脂蛋白而产生降脂作用。研究表明，烟酸可降低心肌梗塞发生率及冠心病死亡率，但烟酸药物不良反应多，如面部潮红、皮肤瘙痒、诱发溃疡病等，并可引起血糖、血尿酸升高，长期应用应注意检查肝功能，这些不良反应限制了其临床应用。代表性药物有阿西莫司。3、苯氧酸类该类药主要用于降低血甘油三酯，亦有一定降低血总胆固醇及升高高密度脂蛋白胆固醇作用，但疗效没有胆酸络合剂、HMG-CoA好，且与他汀类药物联合应用时有增加肌炎的危险性。代表药物为苯扎贝特、非诺贝特等。4、HMG-CoA还原酶抑制剂他汀类是近二十年来发展起来的一类新型调血脂药物，为胆固醇合成抑制剂，通过抑制肝脏胆固醇合成，增加低密度脂蛋白受体而起降脂作用。临床研究表明他汀类药物可很好地降低血总胆固醇以及低密度脂蛋白胆固醇，减少冠心病的发病率。其主要的副作用为肌炎以及胃肠反应和ALT的升高。目前临床常用的为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀及氟伐他汀，5、甾体药物谷甾醇可在肠道内竞争与胆固醇结合，抑制胆固醇吸收。虽有降胆固醇作用，但降低低密度脂蛋白胆固醇作用不稳定，对升高的极低密度脂蛋白VLDL作用弱，且用量须大，餐前或餐时服用才有效，现临床很少应用。46、不饱和脂肪酸类此类药物调血脂作用及抗动粥作用尚不肯定，仅用于辅助治疗。如常用的多烯康、脉适宝等。7、粘多糖及多糖类该类药物调血脂作用以降低血甘油三酯为主，主要是促进血管内皮释放脂蛋白脂酶（LPL），改善脂质代谢，但其抗动粥的作用还有待进一步验证。代表药物为低分子肝素。8、雌激素替代治疗（ERT）可降低低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白。但其远期的安全性还需进一步验证。所以，对于伴有血胆固醇，特别是低密度脂蛋白胆固醇升高的绝经后妇女，其他治疗无效，在充分考虑禁忌症后可考虑雌激素或雌孕激素替代治疗。9、其他调血脂药物这类药物有如普罗布考、泛硫乙胺、弹性酶等。普罗布考可降低血总胆固醇、甘油三酯。缺点是亦可降低高密度脂蛋白，但由于其抗氧化作用有利于动脉粥样硬化的防治，临床仍在应用。泛硫乙胺具有降低血总胆固醇、血甘油三酯及升高高密度脂蛋白胆固醇作用，已被国内外研究证实。弹性酶为一种人体固有成分，可促进胆固醇转化为胆酸，使血总胆固醇、甘油三酯下降，高密度脂蛋白胆固醇/血总胆固醇上升。表二各类常用调脂药物对血脂的影响（%）降脂药物类别TCLDL-CTGHDL-C胆酸络合剂类20~25↓20~35↓10~16↑他汀类20~30↓25~40↓15~20↓5~10↑贝特类10~25↓50↓10~15↑烟酸类15~35↓50↓10~25↑三、胆酸螯合剂——考来烯胺的研究进展考来烯胺散俗称消胆胺，是聚苯乙烯季胺型强碱性阴离子交换树脂的氯化物，为胆酸螯合剂类降脂药物的经典代表药，其降低胆固醇作用以及降低冠心病发病率或死亡率的效果早已为大规模长期观察所证实。在美国，该药由施贵宝公司研制开发，并连续5次收载入美国5国家药典，国内由南京厚生药业有限公司生产其原料药及散剂。1、适应症本品可单独或与他汀类药物联合使用，用作高胆固醇血症病人，以降低其升高的血总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。2、药理学研究本品口服后能与胆汁酸相结合。胆固醇为胆汁酸的唯一前体，在正常消化过程中，胆汁酸分泌至肠道，大量胆汁酸从肠道吸收，而后经肝肠循环重新进入肝脏。本品是非吸收性的聚合物，为口服降脂药物，能与肠道中的胆汁酸大量结合，阻断其重吸收，一旦胆汁酸耗竭，肝脏胆固醇7-α-羟化酶即上调，从而增加胆固醇向胆汁酸的转化，使肝细胞中胆固醇的需求增加，最终产生双重作用，即既增加转化，又提高胆固醇的生物合成酶（羟甲基戊二酰辅酶A还原酶）的活性，增加肝脏低密度脂蛋白（LDL）受体。这些补偿性作用可降低血总胆固醇，增加血液中LDL胆固醇的清除率、降低血清LDL-C水平。3、毒理学研究急性毒性试验：考来烯胺散对小白鼠灌胃最小致死量为＞10g/kg，为成人常用治疗量的150倍。而据日本相关报道，三组大鼠分别用含1.25%、2.5%和5%考来烯胺的普通饲料喂养26个月，经肉眼观察和镜检结果表明，无致癌性，均不引起内脏器官损害。4、临床评价研究显示，本品口服有效，能与胆汁酸结合，人体不能吸收，作为降脂药物用于临床，不良反应较少。临床研究显示，本品对于原发性高胆固醇血症病人，可很好地降低其总胆固醇、LDL-C和ApoB水平，同时升高HDL胆固醇水平。有1400例病人参与的多中心随机双盲安慰剂对照研究显示，本品用药后4~7天血胆固醇即下降，2周可达到最大疗效，且这一疗效在整个4—50周的长时研究中始终得以保持。4.1降低血脂的作用（1）单独应用考来烯胺散每日16克，疗程8周，患者的TC平均下降32.9%，LDL-C平均下降45.8%，HDL平均升高36.1%，ApoA平均升高73.6%，ApoB平均下降30.2%。甘油三酯轻度升高，与安慰剂组比较未见有统计学意义的明显差异[5]。（2）经南京军区总医院、镇江医学院附属医院、扬州医学院附属医院等三所医院对258例高脂血症病人进行8周的临床验证（164例考来烯胺治疗组和91例非诺贝特双盲对照），南京医科大学卫生统计学教研室的统计结果表明：考来烯胺治疗组血脂分别下降6TC25%、TC/HDL37%、LDL42%、APOB27%、LP（a）24%、HDL升高17%、ApoA上升10%，两组对照P＜0.01。考来烯胺与非诺贝特两组的总有效率分别为89.6%和76%。（3）PanHY,DeVaultAR,SwitesBJ等人抽取了33位原发性高血脂患者随机分组，其中一组给予普伐他汀10mg，一日两次；另一组给予普伐他汀5mg加考来烯胺散4g联合给药，一日两次。经过4周治疗，单独应用普伐他汀治疗组的血总胆固醇平均下降20%，甘油三酯平均下降6%，LDL-C平均下降29%，HDL-C平均上升8%。而联合用药组中，血总胆固醇平均下降35%，LDL-C平均下降52%，HDL-C平均上升15%[6]。（4）LerenTP等人在挪威的UllevalHospital临床观察了30例高血脂患者随机分为两组，一组单独应用洛伐他汀40mg/bid，另一组应用洛伐他汀40mg/bid加考来烯胺散4g/bid，治疗20周后，单独应用洛伐他汀组患者总胆固醇平均下降36%，LDL-C平均下降45%，甘油三酯平均下降25%，HDL-C平均上升16%，ApoA平均上升37%，ApoB平均下降11%。而联合用药组，总胆固醇平均下降47%，LDL-C平均下降61%，甘油三酯平均下降19%，HDL-C平均上升24