耐多药结核病临床路径

耐多药结核病临床路径抗结核药物与耐药：共生体药物发现时间报道耐药时间链霉素19441947PriceCW,RandallWA,ChandlerVL,ReedyRJ.ObservationsontheinVivoandinVitroDevelopmentofBacterialResistancetoStreptomycin.JBacteriol.1947Apr;53(4):481-8.PAS19461951ESPERSENE.Studiesontheeffectofpara-aminosalicylicacidontuberclebacilli,andtheoccurrenceofPAS-resistantstrains.ActaPatholMicrobiolScand.1951;29(3):263-76.异烟肼19521952FISHERMW,MONTROSSFL,PALECEKNM.Thealteredgrowthcharacteristicsofisoniazid-resistanttuberclebacilli.AmRevTuberc.1952Nov;66(5):626-8.卡那霉素19571959TSUKAMURAM,NODAY,YAMAMOTOM,HAYASHIM,TORIIF.StudiesonthekanamycinresistanceinMycobacteriumtuberculosis.III.Mutationfrequencytokanamycinresistanceinvariousdrug-resistantstrains.JAntibiot(Tokyo).1959Nov;12:314-8.利福平19651968NittaK,NizunoS,YamazakiH,UmezawaH.Streptovaricin-andrifampicin-resistanceofRNApolymeraseinaresistantcloneofEscherichiacoliB.JAntibiot(Tokyo).1968Aug;21(8):521-2.乙胺丁醇19611970SchröderKH,HenselI.DeterminationofresistanceofM.tuberculosistoethambutol.AntibiotChemother.1970;16:302-4.抗结核药物与耐药•1981年：Siddiqi等人报道同时耐异烟肼和利福平这一现象•1987年：美国CDC提出“耐多药结核病”概念（MDR-TB）•2006年：美国CDC提出“XDR-TB”概念，随后WHO将其修正抗结核药物与耐药•单耐药：对一种抗结核药物耐药。•多耐药：对一种以上的抗结核药物耐药（同时耐异烟肼和利福平除外）。•耐多药（MDR）：结核杆菌至少对异烟肼、利福平耐药。XDR-TB（extensivelydrug-resistantTB）异烟肼利福平氟喹诺酮类二线注射剂广泛耐药2010年：全球MDR•MDR-TB患者65万例，登记29万例，仅16%被治疗•5%的患者被进行耐药检测资料全球大约85%的MDR-TB患者分布在27个国家010000200003000040000500006000070000800009000010000027个高负担国家MDR数量资料预后我国耐药现状我国耐药现状•全国耐药结核病基线调查：3929例菌株2010年流调：363例菌株我国耐药现状•总耐药率37.79%。估算全国每年新发耐药肺结核56万•单耐药率为21.10%•多耐药率为8.36%MDR-TB与XDR-TB•MDR-TB率为8.32%。全国将每年新发MDR-TB患者12万例。•XDR-TB率为0.68%。全国每年新发1万XDR-TB患者。临床路径耐药结核病诊断1.临床症状2.体征3.影像学检查4.痰液检查：药物敏感试验或分子生物学等检查证实，至少对异烟肼和利福平耐药。耐药结核病细菌学诊断耐药结核病传统诊断程序获得标本痰涂片镜检固体培养菌种鉴定药敏试验24h2-6w2-3w痰涂片作用：病例发现、疗效判断、疫情评估、规划实施效果的评价•经济、简单、快速、易行•方法：萋尼氏染色、荧光染色痰培养•国际公认的结核病诊断金标准•固体培养基：改良罗氏法液体培养•优点：分枝杆菌生长更好；比固体培养基的阳性率更高(15-30%)；对非肺部样本和涂片阴性样本,其检出率更高；报告时间更快(12-14天)；更好和更快的药敏试验结果(6-12天)•局限性：需要做NALC-NaOH痰处理和离心；污染；价格高255075100TestSensitivity%Price/NeedofResourcesDiagnosticAccuracy液体培养线性探针（Hain）•检测MDR-TB（KatG，InhA；rpoB）•可以检测痰标本•菌种鉴定•敏感度、特异度：RIF-R:99%,99%;INH-R:94%,100%;MDR:99%,100%•最快5小时出结果；97%的标本在1-2天内出现结果线性探针•灵敏度、特异度：•国内sensitivity（%）specificity（%）INH-R79.398.9INH-S98.878.7RFP-R88.699RFP-S98.986.3基因芯片(Genechip)•rpoB/katG/inhA的基因突变（MDR-TB）•菌种鉴定•6小时出结果•以传统药敏试验为对照，应用基因芯片检测耐多药的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确率分别为76.5%、98.4%、98.7%、71.4%、84.7%。•每人份约需350元，需1～2天时间，需购买42万元仪器，需在规范的PCR实验室进行（李亮等，未发表资料）诊断分枝杆菌及利福平耐药（rpoB）菌种鉴定90分钟出结果直接检测痰标本实时荧光定量PCR(GeneXpertMTB/RIF)实时荧光定量PCR耐多药结核病治疗•参考资料抗结核药物药物发现年份距今时间（年）链霉素194367对氨基水杨酸194961异烟肼195258吡嗪酰胺195456环丝氨酸195555乙胺丁醇196248利福平196347抗结核药物分组（WHO，2008）组别组名药物第1组一线口服抗结核药物异烟肼（H）；利福平（R）；乙胺丁醇（E）；吡嗪酰胺（Z）；利福布汀（Rfb）第2组注射用抗结核药物链霉素（S）；卡那霉素（Km）；丁胺卡那霉素（Am）；卷曲霉素（Cm）第3组氟喹诺酮类药物环丙沙星（Cfx）；氧氟沙星（Ofx）；左氧氟沙星（Lfx）；莫西沙星（Mfx）；加替沙星（Gfx）第4组口服抑菌二线抗结核药物乙硫异烟胺（Eto）；丙硫异烟胺（Pto）；环丝氨酸（Cs）；特立齐酮（Trd），对氨水杨酸（PAS）第5组疗效不确切的抗结核药物氯苯吩嗪（Cfz）；阿莫西林/克拉维酸（Amx/Clv）；克拉霉素（Clr）；利奈唑胺（Lzd）；亚胺培南（Lpm）；氨硫脲（Th）；大剂量异烟肼（16－20mg/kg/d）抗结核药物分组1组H、R、E、Z2组S、Km、Am、Cm3组Ofx、Lfx、Mfx4组Eto、Pto、Cs、Trd、PAS、5组Cfz、Amx/Clv、Clr、Th、H、Lzd推荐治疗方案•6ZAm（Km，Cm）Lfx（Mfx）PAS（Cs，E）Pto/18ZLfx（Mfx）PAS（Cs，E）Pto治疗方案（1）•应根据患者或MDR-TB密切接触者药敏试验结果、既往用药史、用药频率或者所在地区耐药流行情况选择药品。•药敏试验结果：EMB、Sm和第4、5组药物的药敏试验重复性和可靠性差，不要根据它们的药敏结果制定个体化治疗方案。治疗方案（2）•方案应该包括至少4种有效药物+吡嗪酰胺•含氟喹诺酮类，尤其是新一代•含丙硫异烟胺（或乙硫异烟胺）•含二线注射剂治疗方案（3）:二线注射剂至少使用8个月;治疗疗程应至少20个月强化期继续期疗程（月）例数治疗成功比疗程（月）例数治疗成功比1-2.530816-12.574312.6-414061.212.6-15.53842.44.1-5.54812.415.6-18.516464.65.6-73773.718.6-21.56129.37.1-8.51725.121.6-24.54356.88.6-207922.224.6-27.52078.227.6-30.51062.430.6-36481.3治疗方案（4）•疗效：乙硫异烟胺环丝氨酸对氨基水杨酸•如果对卡那霉素耐药，采用卷曲霉素可能有效HIV/MDR-TB•需要使用二线抗结核药品的耐药结核病/HIV患者，不管CD4计数水平如何，都应该在抗结核治疗后尽早（最好是在抗结核治疗后2周、且不迟于8周）开始抗逆转录病毒治疗治疗监测•痰涂片+痰培养+治疗•疗程一般24个月。对于病情严重或存在影响预后的合并症的患者，可适当延长疗程。•特殊患者（如儿童、老年人、孕妇、使用免疫抑制以及发生药物不良反应等）可以在上述方案基础上调整药物剂量或药物。新药研究进展药物名称药物类型研发机构TBA-354硝基咪唑类TBAllianceUniversityofAucklandUniversityofIlinoisCPZEN-45核苷类MicrobialChemistryResearchFoundation,Tokyo,JapanLillyTBDrugDiscoveryInitiativeNIAID,IDRI,Lilly,YourEncoreQuinoloneDC-159a氟喹诺酮类JapanAnti-TuberculosisAssociation,JATADaiichi-SankyoPharmaceuticalCoSQ609双哌啶类）SequellaSQ641CapuramycinsSequellaBTZ043苯丙噻嗪酮类NewMedicinesForTuberculosis(NM4TB)Q201咪唑吡啶类QuroScience临床前期（7种）临床期(13种）药名药物类型研发机构AZD5847烷酮类AstrazenecaPA-824硝基咪唑类TBAlliance新方案硝基咪唑类,二芳基喹啉,氟喹诺酮类,烟酸衍生物TBAlliancePNU-100480烷酮类PfizerTMC207（MDR-TB）二芳基喹啉TibotecBVBATMC207（DS-TB）二芳基喹啉TBAlliance;JanssenSQ109乙二胺Sequella,NIHLinezolid（MDR-TB）唑烷酮类TBTC,PfizerRifapentine利福霉素类CDC,Sanofi-aventisOralM.vaccae(V7)治疗性疫苗ImmunitorInc.Gatifloxacin氟喹诺酮类Moxifloxacin（DS-TB）氟喹诺酮类TBAllianceOPC-67683恶唑类OtsukaRifapentine利福霉素类CDC,Sanofi-aventis分期I期II期III期AZD5847PA-824新方案PNU-100480TMC207SQ109LinezolidRifapentineOralM.vaccaeGatifloxacinMoxifloxacinOPC-67683Rifapentine治疗•标准住院日为42-56天进入路径标准•第一诊断必须符合ICD-10：A15.0、A15.1耐多药肺结核疾病编码。•当患者合并其他疾病，但住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。住院期间检查项目1.必需的检查项目：（1）血常规、尿常规；（2）感染性疾病筛查（乙肝、丙肝、艾滋病等）；（3）肝肾功能、电解质、血糖、血沉（或C反应蛋白）、血尿酸；（4）痰抗酸杆菌涂片及镜检，痰分枝杆菌培养；（5）促甲状腺激素；（6）心电图、胸片。住院期间检查项目2.选择检查项目：•听力、视力、视野检测，腹部超声检查；•抗结核药物敏感试验（怀疑耐药谱发生改变）；•支气管镜检查（怀疑存在支气管结核或肿瘤患者）；•胸部CT检查（需与其他疾病鉴别