耐药结核病的诊断及治疗探索

耐药结核病的诊断及治疗探索结核病是人类传染病中的主要疾病之一。一些结核病患者尽管接受了标准化疗方案,却仍然持续排菌超过1年,被称之为“慢性排菌者”或“难治性结核患者”。造成这种现象的主要原因是耐药结核菌的出现。耐药结核菌感染是全球日趋严重的新问题,在过去10～15年间,由于ＨＩＶ的传播及其它一些社会因素的影响,已对人类造成新的威胁。ＨＩＶ感染者若并发耐药结核菌感染,其死亡率可高达72%～89%。1耐药相关定义判断结核病患者是否耐药,需要通过实验室药物敏感试验证实。耐药结核病是指结核病患者感染的结核分枝杆菌被体外试验证实对1种或多种抗结核药物耐药的现象。耐药结核病一般分为4类。1.1单耐药(monoresistance)结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实对1种抗结核药物耐药。1.2多耐药(polyresistance)结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实对1种以上的抗结核药物耐药,但不包括同时耐异烟肼（H）、利福平（R）。1.3耐多药(multidrugresistance,MDR)结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实至少同时对异烟肼、利福平耐药。1.4广泛耐药(extensivelydrugresistance,XDR)结核病患者感染的结核分枝杆菌体外被证实除至少同时对异烟肼、利福平耐药外,还对任何氟喹诺酮类药物产生耐药,以及3种二线抗结核注射药物卷曲霉素(CPM)、卡那霉素(Km)和阿米卡星(Am)中的至少1种耐药。2耐药结核病的诊断耐药结核病的诊断标准对某种或某几种抗结核药产生耐药性即为耐药性结核病。耐多药结核病指至少对抗结核药物中异烟肼和利福平产生耐药的结核病。肺结核患者经标准化疗方案治疗4个月,痰菌未转阴甚至加重,应高度怀疑耐药结核菌感染。但确诊需要依靠痰培养及药敏测定。分子技术可采用限制性片段长度多态性方法测定ＤＮＡ插入片段ＩＳ6110,ＩＳ6110是结核分支杆菌特异的核酸插入片段,用此方法在药物敏感株中不能检出ＩＳ6110,而耐药株在感染早期或“克隆”阶段就可测出。分子技术较之传统方法更快捷、更敏感。但在推广应用上存在许多困难。3耐药结核病化疗方案制定原则和药物选择3.1化疗方案的设计原则3.1.1方案中至少选择4种以上有效的药物组成方案。治疗耐多药结核病药物品种应可达到5种或以上。应以二线注射剂和氟喹诺酮类药物各1种为核心,配以2～3种口服二线药和尚敏感的一线药组成方案。3.1.2未获药敏试验结果前应根据患者的既往用药史,选择未曾应用的或估计敏感药组成方案,待获得药敏试验结果后再以药敏结果为依据调整方案。3.1.3方案中需包括1种敏感的注射剂,耐药结核病至少连续应用3个月,耐多药结核病和广泛耐药结核病分别至少连续应用6和12个月。3.1.4在1～4组抗结核药物不足以组成有效的耐药结核病化疗方案时可考虑选择第5组药物,组成有效方案。3.1.5耐单药和多耐药结核病治疗总疗程9～18个月(注射期3个月,继续期6～15个月),耐多药结核病和广泛耐药结核病需24个月或以上(注射期6～12个月,继续期18～24个月)。3.1.6耐药结核病治疗方案分2个阶段,第1阶段为注射期,第2阶段为非注射期。方案中药物书写以药物字母缩写表示,备选药物放在括号内,药物书写顺序按药效降序排列。字母前数字代表用药的月数,字母下方数字代表每周用药次数。字母下方无数字即表示每日用药。3.1.7全程采用每日用药法,为减少二线口服药的胃肠道反应,提高患者的可接受性,可采用1d量分次服用法;长时间使用注射剂或在药物毒性增加的情况下,可考虑采用每周3次的间歇疗法。3.1.8实施全程督导下化学治疗管理(DOTS)。3.2药物的选择3.2.1在口服二线药物中以选择对氨基水杨酸(P)为佳,若考虑费用则选择丙硫异烟胺(Pto),在可提供环丝氨酸(Cs)后,亦应选择环丝氨酸。需要采用二种药物联合使用时选择环丝氨酸+丙硫异烟胺,环丝氨酸+对氨基水杨酸;需要采用3种药物时选择环丝氨酸+对氨基水杨酸+丙硫异烟胺。3.2.2同一类药物不能在同一方案中联合使用,例如利福平与利福喷汀、氧氟沙星与左氧氟沙星。3.2.3对利福平耐药的耐单药结核病,耐多药结核病,广泛耐药结核病,原则上不选择利福类药物。在选择氟喹诺酮类药物时原则上首选左氧氟沙星(Lfx),也可选择氧氟沙星(Ofx),广泛耐药结核病可选用莫西沙星。由于莫西沙星与左氧氟沙星、氧氟沙星具有不完全的交叉耐药性,而且其最低抑菌浓度比后者低2～4倍,因此、当氧氟沙星或左氧氟沙星耐药时可考虑用莫西沙星替代,但对后者耐药时则不能再使用前者。3.2.4具有双向交叉耐药的抗结核药物诸如卡那霉素(Km)和阿米卡星(Am)、乙硫异烟胺和丙硫异烟胺以及环丝氨酸和特立齐酮,当其中任一药物耐药时,不能再选用同组中的另一药物。3.2.5选择的药物需足量使用,胃肠道反应较大的药物可从低剂量开始采用递增的方法在2周内达到足量。3.2.6关于对氨基水杨酸异烟肼的选择应用问题该药是对氨基水杨酸和异烟肼的化合物。有报道提示自20世纪90年代该药在我国应用至今,不良反应发生率较低,对低耐异烟肼者以及因异烟肼引发肝功能损害者具有疗效。鉴于我国口服二线抗结核药物的品种较少,在组成耐药结核病化疗方案有困难时,可考虑应用该药组成方案。4耐药结核病的化疗方案4.1单耐药和多耐药结核病化疗方案的确定4.1.1化疗方案制定的依据单耐药结核病,最多见于单耐异烟肼,也可单耐利福平和单耐其他一线药物。多耐药结核病,可见于耐异烟肼、链霉素(S)或乙胺丁醇(E);耐利福平,链霉素或乙胺丁醇;耐链霉素、乙胺丁醇;耐异烟肼、链霉素、乙胺丁醇或耐利福平、链霉素、乙胺丁醇等。无论单耐药或多耐药结核病,化疗方案的制定均以实验室提供的药物敏感试验的结果和患者的既往用药历史作为选择药物和制定方案的依据。根据药物敏感试验的结果确定结核分枝杆菌耐药的种类、便于有的放矢的选择治疗药物;尚未获得药物敏感试验结果前需要掌握患者用药历史,包括既往联合应用药物种类,剂量,疗程,用药总量,进行推测或估计可能产生获得性耐药的药物种类,选择未曾应用和估计敏感药组成治疗方案,待获得药敏结果后重新调整治疗方案。4.2药物选择原则4.2.1尽量选择对药物敏感的药物。4.2.2耐异烟肼或耐利福平者,根据病情可选择氟喹诺酮中的氧氟沙星或左氧氟沙星。4.2.3耐链霉素者可选用乙胺丁醇替代,也可选择1种二线注射剂药物。4.2.4注射剂至少应用3个月,耐3～4种药物者需用6个月。4.2.5吡嗪酰胺（Z）可全疗程应用。4.2.6单耐利福平者疗程一般为12月,单耐其他药物者疗程至少9个月,耐2种药物者疗程为12月,耐3～4种药物者疗程至少18月。4.2.7对病变广泛者宜同时选择氟喹诺酮类药物和注射剂,或适当延长疗程。4.3单耐药和多耐药结核病推荐化学治疗方案4.3.1耐一种药物4.3.1.1单耐异烟肼推荐方案:3RZSE±Ofx(Lfx)/6RZE±Ofx(Lfx)。方案注解:以利福平、吡嗪酰胺和链霉素为核心加用乙胺丁醇,根据病史及病变严重程度、确定是否加用氟喹诺酮类药物。至少注射3个月,总疗程不少于9个月。4.3.1.2单耐利福平推荐方案:3HZSE±Ofx(Lfx)/9EHZ±Ofx(Lfx)。方案注解:以异烟肼、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇为主,根据病史和病情可加用氟喹诺酮类。链霉素过敏者,用阿米卡星至少注射3个月,总疗程12个月。4.3.2耐2种药物4.3.2.1含异烟肼耐药者推荐方案:3ROfx(Lfx)Am(Km)E±Z/9ROfx(Lfx)E±Z。方案注解:以利福平、氧氟沙星(左氧氟沙星)、阿米卡星(卡那霉素)为核心,乙胺丁醇敏感时加用乙胺丁醇,耐乙胺丁醇者加用吡嗪酰胺。阿米卡星至少注射3个月,利福平、氧氟沙星(左氧氟沙星),乙胺丁醇或吡嗪酰胺全程使用。总疗程12个月。4.3.2.2含利福平耐药者方案:3HOfx(Lfx)Am(Km)E±Z/9HOfx(Lfx)E±Z。方案注解:以异烟肼、氧氟沙星(或左氧氟沙星)、阿米卡星(或卡那霉素)为核心,乙胺丁醇敏感时用乙胺丁醇加或不加吡嗪酰胺。耐乙胺丁醇者采用吡嗪酰胺、阿米卡星(卡那霉素)至少注射3个月,异烟肼、氧氟沙星(左氧氟沙星)、乙胺丁醇或吡嗪酰胺全程使用。总疗程12个月。4.3.2.3耐3～4种药物推荐方案:6R(H)Ofx(Lfx)Am(Km)Z±P/12R(H)Ofx(Lfx)Z±P。方案注解:以氧氟沙星(或左氧氟沙星)、阿米卡星、异烟肼或利福平为核心,加吡嗪酰胺加或不加对氨基水杨酸。阿米卡星注射6个月,除注射剂外其余药物均需全程使用,总疗程18个月。4.4耐多药结核病化疗方案的确定4.4.1化疗方案制定的依据耐多药结核病是至少包括对异烟肼,利福平等多种药物耐药的结核病,可见于对3种,4种甚至5种药物耐药。耐多药结核病主要来源于复治失败或复发的慢性病例。化疗方案的制定必须以实验室提供的药物敏感试验的结果为基础,或地区耐药监测资料为依据,同时必须了解患者既往的治疗经过和用药状况,才可准确选择二线药,在未获得药敏结果前均以患者的既往用药史或地区耐药资料作为选择药物和确定方案的依据,获得药敏结果后进行调整。4.4.2药物选择原则4.4.2.1首选氟喹诺酮类药物,以选择左氧氟沙星和氧氟沙星为宜。其中选择左氧氟沙星最符合成本效益的原则,建议莫西沙星用于治疗广泛耐药结核病选择1种二线注射剂,卡那霉素或阿米卡星,若其一耐药再选用卷曲霉素。注射剂至少应用6个月4.4.2.2选择2～3种口服二线药,选择顺序为对氨基水杨酸,环丝氨酸,丙硫异烟胺。4.4.2.3对仍敏感的一线抗结核药可继续选择应用,但不作为方案的核心药物使用。若采用PZA需全疗程使用。4.4.2.4当所选择的1～4组药物不能组成方案时,可选择2种第5组药应用。推荐使用阿莫西林克拉维酸钾,不伴有HIV/AIDS者可用克拉霉素。4.4.3化学治疗方案推荐方案6Am(Km,Cm)Ofx(Lfx)P(Cs)ZPto(E)/18Ofx(Lfx)P(Cs)ZPto(E)。4.4.4方案注解4.4.4.1以注射剂卡那霉素或阿米卡星,氧氟沙星或左氧氟沙星为核心,再选用对氨基水杨酸(环丝氨酸可供应时选用)加丙硫异烟胺、吡嗪酰胺组成方案,如乙胺丁醇敏感可选用乙胺丁醇。注射剂连续应用6个月,其他药物全程使用。总疗程24月。4.4.4.2关于第4组药物的选择(1)在尚未解决环丝氨酸供应问题前,只能选择2种口服二线药;待可以提供该药后可选用对氨基水杨酸+环丝氨酸,丙硫异烟胺+环丝氨酸或对氨基水杨酸+丙硫异烟胺+环丝氨酸组成方案。(2)对注射剂和氟喹诺酮类药尚敏感者,一般选择2种第4组药物;而只对氟喹诺酮类药物敏感或只对注射剂敏感者需选择3种第4组药物。4.5广泛耐药结核病化学方案和选择药物的原则目前对广泛耐药结核病尚缺乏有效的化学治疗方案,也无新抗结核药物上市和大规模随机临床试验结果的报道,因此,药物的选择非常有限,化疗方案的制定只能遵照耐多药结核病治疗原则进行。4.5.1首选莫西沙星作为方案的主要用药,并需全疗程使用。4.5.2选择1种估计相对敏感的注射剂,注射时间可根据病情延长至12个月。4.5.3使用可能有效的1组及4组药物和2种第5组药物组成方案,如果对低浓度异烟肼耐药,也可采用大剂量异烟肼(16～20mg/kg)。4.5.4可采用综合治疗的方法、如病情合适可采用手术、介入等疗法辅助治疗。4.5.5治疗疗程应大于24个月。（郝金柱徐静）注：此稿件由首席专家张清分审稿