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第15章第2节β-内酰胺类抗生素（-lactamantibiotics）学习目标1．掌握青霉素的抗菌作用机制、抗菌作用和用途、不良反应和药疗须知。2．了解半合成青霉素、头孢菌素的特点。讲授内容一、-内酰胺类抗生素的概述二、青霉素类抗生素三、头孢菌素类抗生素临床上最常用的抗菌药物包括：1、青霉素类抗生素2、头孢菌素类抗生素3、非典型的-内酰胺类抗生素化学结构均含有β-内酰胺环，抗菌机制、耐药机制基本相同。一、-内酰胺类抗生素的概述CHOCNHABCSNOCOOHCH3CH3CHCHCRamidasepenicillinase青霉素类：6-氨基青霉烷酸NHR2CSNABOOR1COO-头孢类：7-氨基头孢烷酸1、基本结构β-内酰胺环β-内酰胺环，为抗菌活性之关键。抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成→杀菌激活细菌自溶酶→细菌自溶2、抗菌作用机制粘肽交叉联结粘肽(二糖十肽)细胞壁转肽酶β-内酰胺环+PBPS自溶酶活化抑制×水分内渗菌体膨胀、变形缺损细菌裂解、死亡给药前给药后PG对葡萄球菌的杀菌作用抗菌特点：1.对G＋作用强，对G－作用弱2.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱3.对人和哺乳动物细胞无影响人体细胞没有细胞壁，不受β-内酰胺类抗菌药的影响，故对人体几无毒性细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性在临床上非常普遍：1942年青霉素G开始临床使用，1947年就有耐药性的报道了；目前报道60%以上的致病性大肠杆菌对氨苄青霉素耐药。耐药性问题产生水解酶——β-内酰胺酶靶位结构PBPs发生改变细菌细胞壁或外膜通透性改变增强药物外排细菌自溶酶减少3、细菌耐药机制二、青霉素类抗生素分类天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及双氢F等成分，其中以青霉素G性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。青霉素的发明青霉素发明者、英国科学家弗莱明澳大利亚物理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖（一）天然青霉素青霉素G（PenicillinG）•第一个用于临床的抗生素•性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故临用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用•特点：不耐酸、不耐酶、窄谱【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，分布广泛，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌；【抗菌谱】窄谱对G+球菌、G+杆菌、G-球菌，螺旋体、放线菌有效。对G-杆菌无效。对真菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体及寄生虫无效。【抗菌作用】重点【临床应用】(1)G+球菌感染溶血性链球菌感染所致咽炎、扁桃体炎；肺炎链球菌引起的大叶性肺炎；草绿色链球菌所致心内膜炎。(2)G-球菌感染脑膜炎双球菌引起的流行性脑脊膜炎。(3)G+杆菌感染白喉、破伤风、炭疽病等，并同时合用相应的抗毒素。(4)螺旋体感染钩端螺旋体病、梅毒。(5)放线菌感染•大叶性肺炎1.过敏反应———主要不良反应注射后1-2周内出现的症状：皮肤过敏反应：药疹、粘膜水肿血清病样反应：关节肿痛、血管神经性视水肿等注射后立即出现的症状：——过敏性休克（5-20min内倒地不起）重点【不良反应】表现喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症血管扩张导致循环衰竭，出现:血压下降、脉搏细弱、心律失常等症中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症•过敏反应预防原则•一问•二试•三观察•四备急救药过敏性休克抢救原则争分夺秒2.青霉素脑病：大剂量快速给药可引起头痛、肌肉震颤、惊厥、昏迷，称为青霉素脑病。•控制用量和滴速•高渗葡糖糖和糖皮质激素防治脑水肿3.赫氏反应用PG治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应（2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素预防：初次小剂量给药4.其他:局部刺激可出现红肿、疼痛、硬结等。周围神经炎(误注入神经）高钾高钠血症青霉素记忆“贴士”窄谱杀菌青霉素，抑制合成细胞壁；过敏反应危险大，一问二试三观察。13阳性细菌均敏感，阴性细菌仅“流脑”；2青霉素的优缺点优点：对敏感菌作用强，毒性小，价廉缺点：①不耐酸，口服无效；②抗菌谱窄，对多数G-杆菌无效；③不耐-内酰胺酶，细菌易耐药；④引起过敏反应PG的评价（二）半合成青霉素1．耐酸类——青霉素Ⅴ可P.O.，用于轻症感染。2．耐酶耐酸类——苯唑西林抗菌谱同青霉素，但对耐药金葡有效；P.O.易吸收；与青霉素有交叉过敏反应。（二）半合成青霉素3．广谱抗G-杆菌类—阿莫西林广谱，对铜绿假单胞菌无效；耐酸，可P.O.不耐酶，对耐药金葡无效阿莫西林对伤寒沙门菌、幽门螺杆菌效果较好。4．广谱抗铜绿假单胞菌类—哌拉西林广谱，对铜绿假单胞菌作用强；不耐酸，须注射给药。5.抗革兰阴性杆菌青霉素-----替莫西林课上练习1.耐青霉素酶的半合成青霉素是--------------。2.可用于伤寒治疗的青霉素类药物是-----------。3.属于抗铜绿假单胞菌青霉素类药物是---------。4.试述对青霉素所致过敏性休克如何预防？5.试述对青霉素所致过敏性休克如何抢救？三、头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），也有一个β-内酰胺环。NHR2CSNABOOR1COO-头孢类：7-氨基头孢烷酸与青霉素相比它有如下特点：1、抗菌谱广，作用强2、对-内酰胺酶稳定，不易耐药3、过敏反应发生率低，约为PG的5-10%4、毒性小，主要为肾毒性头孢菌素的分类根据抗菌谱、对β-内酰胺酶的稳定性以及对G-杆菌的抗菌活性不同，头孢菌素分为四代。1.抗菌谱：前三代对G+菌的抗菌力一代不如一代，对G-菌的抗菌力则一代比一代强。第四代对G+和G-菌作用都很强。2.酶稳定性：对β-内酰胺酶一代比一代稳定。3.肾毒性：对肾的毒性一代比一代低。4.体内分布：第三代和第四代都能透入脑脊液。抗菌作用特点重点1、第一代主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染。代表药物头孢噻吩(cefalothin,先锋霉素I)头孢氨苄(cefalexin,先锋霉素IV)——口服头孢唑啉(cefazolin,先锋霉素V)头孢拉啶（先锋Ⅵ、泛捷复）临床应用2、第二代主要用于敏感G+和G-菌，一般G-杆菌感染可作首选药。对绿脓杆菌无效。用于呼吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染。代表药物头孢克洛（希刻劳）头孢呋辛酯（西力欣片）头孢孟多——对厌氧菌有效头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣）口服，吸收率高3、第三代抗菌谱广，抗菌活性强。主要用于重症耐药G-杆菌感染。主要治疗尿路感染，以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。对肾基本无毒性。代表药物：头孢噻肟(菌必灭)头孢曲松(菌必治)：半衰期长，是三代头孢菌素中唯一的一种长效制剂。头孢他定(复达欣)：目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者。头孢哌酮(先锋必)：对大肠杆菌高度亲和力，胆汁浓度高。4、第四代主要用于第三代头胞菌素耐药的G-杆菌感染。对绿脓杆菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性。无肾毒性。代表药物：头孢甲吡唑头孢吡肟（马斯平）：对大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏。2.肾毒性：第一代多见。3.胃肠反应：恶心，呕吐。4.二重感染：长期用第三、四代及其他广谱头孢菌素偶见二重感染或肠球菌，绿脓杆菌，念珠菌的增殖现象。5.“双硫仑”样反应：与乙醇同时应用可产生“醉酒样”反应，服药期间或停药3天内忌酒。不良反应三、其他-内酰胺类碳青霉烯类美洛培南亚胺培南-西司他丁钠四、-内酰胺酶抑制药及其复方制剂克拉维酸钾舒巴坦胺培南(imipenem)+西司他丁→泰宁氨曲南(aztreonam)克拉维酸(clavulanicacid)+阿莫西林→奥格门汀，+替卡西林→泰门汀舒巴坦(sulbactam)+氨苄→优立新，+头孢哌酮→舒巴哌酮三唑巴坦(tazobactam)+哌拉西林病例分析：•患儿四岁，因咳嗽、咽痛、发热到医院就诊，经诊断为急性扁桃体炎。给予青霉素肌注及其他对症治疗。患儿从未注射过青霉素，青霉素皮试阴性，即注射青霉素80万单位。因患儿吵闹，母亲马上带患儿回家。途中，患儿突发呼吸困难，紫绀。母亲急忙抱着患儿到最近医院就医。经抢救无效，患儿死亡。•问题：1.该患儿的死因可能是什么？2.如何预防和急救？小结1.-内酰胺类抗生素共同的化学结构？2.-内酰胺类抗生素的抗菌机理？3.细菌最常见的耐药机制？4.天然青霉素为_____谱_____期______剂。5.青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？6.青霉素的主要不良反应？防治措施？最严重不良反应？首选抢救药物？7.头孢菌素的抗菌作用特点？防治：重在预防详细询问药物过敏史；用药前必须皮试；青霉素需现配现用；静脉给药时选用适宜溶媒；注射青霉素后必须至少观察20分钟；严格掌握适应症，避免局部用药；必须备好急救药品和急救设备。皮试适应症：初、三、换第一次用药需作皮试；更换批号需重作皮试；停药3天以上重作皮试；剂量：10-20IU/0.1ml部位：前臂曲侧皮内，注射后观察20min；阳性：局部红肿、肿块＞1cm，痒、全身反应注意事项：空腹时注射青霉素应该注意低血糖反应皮试阳性者禁用青霉素抢救停药；皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。