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第三十七章胰岛素与口服降血糖药奚瑾磊武汉科技大学药学系【糖尿病】发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一。病因：免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变分类：Ⅰ型(IDDM)自身免疫性疾病–B细胞破坏，胰岛素分泌缺乏Ⅱ型(NIDDM)B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗糖尿病治疗方法及展望【Ⅰ型糖尿病】–普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射)–普通胰岛素结构改造(猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替)–重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素–胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、B细胞系、非胰岛细胞等）【Ⅱ型糖尿病】–控制饮食–药物治疗–常用药物种类磺酰脲类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）–胰岛素治疗第一节胰岛素【结构】–由两条多肽链以二硫键共价相连–A链有21个氨基酸残基–B链有30个氨基酸残基。【药理作用】–促进脂肪合成，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加。–促进糖原合成贮存，加速葡萄糖的氧化和酵解，抑制糖原分解和异生，降低血糖。–增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。–加快心率，加强心肌收缩力，减少肾血流。【作用机制】胰岛素受体为大分子跨膜糖蛋白复合物–两个13kD的α-亚单位–两个90kD的β-亚单位α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位β-亚单位为跨膜蛋白，胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。胰岛素与其受体α-亚单位结合，激活β-亚单位的自身磷酸化，激活β-亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应。使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜；促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运。【体内过程】口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，t1/2为9-10分钟，但作用可维持数小时主要在肝、肾灭活–经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。–用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定–中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射【用途】1、Ⅰ型糖尿病2、非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者3、糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒、高血糖高渗性昏迷及乳酸性酸中毒等）4、合并症（重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤、手术）5、细胞内缺钾者【不良反应】1、低血糖反应：最重要、最常见早期表现—饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤饮用糖水或进食严重者—昏迷、休克、脑损伤、死亡立即静脉注射50%葡萄糖2、过敏反应：较多见，一般反应轻微，偶见过敏性休克异体蛋白进入人体所致3、局部反应：脂肪萎缩4、胰岛素抵抗–胰岛素耐受性：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低。急性型：血中拮抗物质增多；pH值降低，胰岛素与受体结合率下降；血中有大量游离脂肪酸和酮体，妨碍葡萄糖的摄取、利用。诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：每日需用胰岛素200u以上，且无并发症。（1）受体前异常：胰岛素抗体与胰岛素结合，妨碍其向靶位转运。（2）受体水平变化：数目减少（高胰岛素血症，老年、肥胖、肢端肥大症、尿毒症等）受体亲和力降低（酸中毒）。（3）受体后异常：细胞膜上葡萄糖转运系统失常。第二节口服降糖药一、胰岛素增敏剂噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）【临床应用】–产生胰岛素抵抗的糖尿病病人–Ⅱ型糖尿病【药理作用】1、改善胰岛素抵抗，降低高血糖2、改善脂肪代谢紊乱3、对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治作用（1）抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路（2）明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生4、改善胰岛B细胞的功能二、磺酰脲类•甲苯磺丁脲•氯磺丙脲•格列本脲•格列吡嗪•格列齐特•格列美脲•格列喹酮【作用机制】降血糖–内源性胰岛素释放增加（胰岛B细胞）–降低胰岛素代谢，抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上胰岛素受体的数目和亲和力抗利尿作用–氯磺丙脲：促进ADH分泌，治疗尿崩症影响凝血功能使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力【体内过程】口服易吸收血浆蛋白结合率很高【药物相互作用】与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。与氯丙嗪、噻嗪类利尿药、糖皮质激素合用，作用减弱。【应用】糖尿病–胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）–对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量尿崩症：氯磺丙脲。【不良反应】胃肠道反应中枢神经系统症状粒细胞减少，黄疸及肝损害持久性低血糖：反复注射葡萄糖解救三、双胍类【药理作用机制】–使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加–促进组织对葡萄糖的摄取–减少肝细胞糖异生–减慢葡萄糖在肠道的吸收–增加胰岛素与胰岛素受体结合–降低胰高血糖素【临床应用】–轻症糖尿病，肥胖病人【不良反应】–乳酸性酸血症及酮尿–苯乙双胍（70年代后弃用）四、α-葡萄糖苷酶抑制剂降低餐后血糖阿卡波糖、伏格列波糖【机制】–在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争α-葡萄糖苷酶–阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少特点：不刺激胰岛素分泌五、餐时血糖调节药瑞格列奈最大优点：模仿胰岛素的生理性分泌【机制】与胰岛B细胞膜上特异性受体相结合，促进与其耦联的ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+内流，胞膜去极化，开放电压依赖性的Ca2+通道，Ca2+内流，促进储存的胰岛素分泌。