肾实质性高血压的临床用药及注意事项

慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗肾实质性高血压的临床药物治疗和注意事项北京大学第一医院肾内科章友康2012.8.慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗肾实质性高血压的概念•概念：由各种肾实质性疾病，如急、慢性GN，糖尿病肾病，多囊肾等多种肾脏疾病引起的高血压统称为肾实质性高血压。•一般规律：虽然不同肾实质疾病高血压的发生率不同，但仍有相同的规律，即肾功能损害越重，高血压发生率越高，当疾病进入ESRD时，80％~90％患者有高血压。•发展快、预后差，应充分重视：在继发性高血压中第一位，与同等水平原发性高血压相比,而且其危害性也大：①眼底病变更重，更易进展为恶性高血压;②心、脑血管合并症更多;③加速肾实质性疾病进展：慢性肾小球疾病时入球小A呈舒张状态(自我调节功能损伤)，系统高血压可以直接引起肾小球的“三高”，加速肾小球硬化；长期高血压又能导致肾脏小A硬化，小A内膜增厚管腔变窄，肾小球缺血，最终发展为肾小球缺血性硬化。故而，肾实质性高血压患者病情常较重、预后差。慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗肾实质性高血压与肾功能的关系•必需强调的是：多种肾脏疾病可导致肾实质性高血压，肾实质性高血压可进一步加重肾脏损伤。两者可为互为因果，形成恶性循环。肾实质性高血压必须积极治疗！慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响0-2-4-6-8-10-12-149598101104107110113116119r=0.69;P0.05130/85140/90GFR(mL/min/year)平均动脉压MAP(mmHg)未治疗的高血压MogensenCE.JInternMed.2003Jul;254(1):45-66.慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗高血压加速肾功能进展KI,2000:57:S44慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗高血压显著增加慢性肾脏病患者心血管事件发生正常血压的CKD患者合并高血压的CKD患者心血管事件发生率（%）2008EuropeanSocietyofHypertensionannual.Berlin.慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗肾实质性高血压的临床药物治疗和注意事项•肾实质性高血压的概念•肾实质性高血压与肾功能关系•肾实质性高血压的发生机理•肾实质性高血压的治疗原则•肾实质性高血压的治疗、药物分类和注意事项慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗肾实质性高血压的发生机理•水钠潴留：大量肾单位的丢失，导致水钠潴留和细胞外容量增加。•血管活性物质失衡–RAAS激活、交感神经活性、前列腺素/缓激肽活性、内源性洋地黄样因子（Na/K-ATPase抑制物）、促红素应用、甲旁亢/细胞内钙增多。慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗肾实质性高血压的临床药物治疗和注意事项•肾实质性高血压的概念•肾实质性高血压与肾功能的关系•肾实质性高血压的发生机理•肾实质性高血压的治疗原则（目的、目标、开始时间）•肾实质性高血压的治疗、药物分类和注意事项慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗肾实质性高血压的临床药物治疗原则1.治疗目的•阻止、延缓或改善靶器官受损程度–肾脏病进展、肾功能恶化–左心室肥厚–动脉粥样硬化–减少心血管并发症的发生率和死亡率20021130慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗JNC7《美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告》原发性高血压：BP140/90mmHg慢性肾脏病或糖尿病：BP130/80mmHgJAMA2003；289（19)MDRD《TheModificationofDietinRenalDiseasestudy》慢性肾脏病蛋白尿1.0g/d的，BP130/80mmHg蛋白尿1.0g/d的慢性肾脏病，BP125/75mmHAnnInternMed1995;123:754ADA(美国糖尿病协会)糖尿病BP130/80mmHgDiabetesCare2006;29:S1*但下述病人的血压控制标准可根据病情适当放宽，以免血压骤降引起脏器灌注不足。–老年人、心脑血管血栓栓塞性疾病、终末期肾衰病人(包括透析病人)肾实质性高血压的临床药物治疗原则2.降压目标20021130慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗肾实质性高血压的临床药物治疗原则3.开始治疗时间2007ESC/ESH指南：高血压的治疗需前移：在靶器官损害出现之前，应该开始药物治疗GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.评价亚临床器官损伤的指标•肾小球滤过率成为亚临床靶器官损害的指标•微量白蛋白尿（30-300mg/24h，或白蛋白/肌酐比率男性≥22mg/gCr，女性≥31mg/gCr）已成为评估靶器官损害的基本项目之一20021130慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗肾实质性高血压的药物治疗和注意事项•肾实质性高血压的概念•肾实质性高血压与肾功能关系•肾实质性高血压的发生机理•肾实质性高血压的治疗原则•肾实质性高血压的治疗、药物分类和注意事项20021130慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗肾实质性高血压的治疗、药物分类和注意事项一、一般治疗•低钠饮食（3g/d）•控制或清除其它危险因素–控制高脂血症、糖尿病、高尿酸血症、高凝状态–根除不良习惯吸烟、酗酒–适当运动、合理饮食、减少焦虑和应激慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗肾实质性高血压的治疗、药物分类和注意事项二.药物治疗与分类利尿剂、ACEI、ARB、钙离子拮抗剂、阻滞剂1受体阻滞剂慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗利尿剂•噻嗪类：氢氯噻嗪(双克)，氯噻酮等•袢利尿剂：呋噻米(速尿)，布美他尼(丁尿胺)，托拉塞米(伊迈格)，依他尼酸(利尿酸)等•保钾利尿剂：螺内酯(安体舒通)，氨苯蝶啶，阿米洛利等•其它：磺胺类利尿剂(吲哒帕胺-寿比山)，磺胺的衍生物(乙酰唑胺)等慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗主要作用和适应证•降压作用的主要机理：降压作用主要通过排钠、减少细胞外容量，降低外周血管阻力。•适应证：降压—平稳、缓慢，作用持久；适用轻、中度高血压。—能增强其他降压药物的疗效。水钠潴留、体液容积扩张充血性心力衰竭慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗主要副作用•长期使用非保钾利尿剂可引起低血钾•糖耐量下降(多发生于较大剂量时)•胰岛素敏感性下降(多发生于较大剂量时)•血清胆固醇升高(多发生于较大剂量时)•高尿酸血症(多发生于较大剂量时)•乏力、尿量增多慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗评价和注意点•可单独使用或与其它降压药物合用–作用缓和，2-3周达作用高峰，用于轻到中度高血压，尤其是老人、收缩期高血压或心力衰竭伴高血压等。•痛风禁用，糖尿病、高脂血症慎用。•GFR30ml/min噻嗪类无效。GFR严重下降，袢利尿剂疗效↓其大剂量可加重耳毒性和氨基糖甙类的毒性。•在大剂量袢利尿剂应用时，特别是血容量↓时，ACEI或ARB可导致ARF，应慎用。•保钾利尿剂，不宜与ACEI、ARB合用，肾功能不全者应慎用。•推荐小剂量，以氢氯噻嗪为例，≤25mg/d。慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗RAAS阻滞剂(ACEI、ARB和其它)慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗分类(1)ACEI(血管紧张素转换酶抑制剂)•巯基类–卡托普利(captopril)•羧基类–依那普利(enalapril)–苯那普利（洛汀新,benazepril）–西那普利（一平苏,cilazapril）–达爽（咪达普利,imidapril）–雷米普利（瑞泰,ramipril）•磷化氢酸类–福辛普利（蒙诺,fosinopril）–雅施达（培哚普利,parindopril）慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗分类(2)•ARB(AT1受体阻滞剂)氯沙坦(科素亚)缬沙坦(代文)厄贝沙坦(安愽维)替米沙坦(美卡素)坎地沙坦(必洛斯)奧美沙坦(傲坦)分类(3)其它两类RAAS阻断剂:•肾素抑制剂：阿利吉仑(aliskiren)07年欧美上市，初步覌察降压效果强，作用持久(24h持续降压)；与ACEI、ARB、CCB或利尿剂合用均能增强降压疗效。现有报道阿利吉仑能减少尿蛋白和减轻肾脏炎症。全面评价正在进行之中。•醛固酮受体拮抗剂：临床覌察有明显降压，还能减少CKD(包括2型糖尿病肾病)患者尿蛋白排泄，特别与依那普利合用时更为显著。①非特异性醛固酮受体拮抗剂：螺内酯(spirolactone).①因与醛固酮结构相似，为醛固酮的竞争性抑制剂;②产生的孕激素和抗雄性激素副作用。②选择性醛固酮受体拮抗剂：依普利酮(eplerenone).能减轻心肌纤维化、肥厚和血管炎症反应，降低左心室功能不全的死亡率，具有降低尿蛋白和保护肾脏功能，降低性激素相关副作用(男性乳腺发育或乳腺癌发生率↓↓)。慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗主要作用•ACEI:抑制ACE，血管紧张素II产生减少，抑制激肽酶，缓激肽降解减少，达到降低血压的目的。•ARB:主要通过阻滞组织的血管紧张受体II亚型AT1，更充分有效地阻断血管紧张素II的水钠潴留、血管收缩与重构作用。•抑制血管平滑肌细胞增殖与肥厚，逆转左心室肥厚，改善大动脉顺应性•具有靶器官保护作用。通过血流动力学效应(降低全身血压、扩张出球小动脉，从而降低肾小球“三高”)和非血液动力学效应(减少ECM合成、改善GBM选择通透性和保护足细胞)，故能降低高血压、可减少尿蛋白、延缓肾功能恶化。适用于有靶器官损害或有并发症的高血压。慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗20021130慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗主要副作用•持续性干咳（10-20%）•ARF•高血钾•血管性水肿慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗评价和注意点-1•不依赖降低血压的靶器官保护作用，降低球内压、延缓肾衰竭进展、减少尿蛋白、逆转左心室肥厚、减轻病人口渴等是其主要优点。•对各种高血压都有降压作用。对有心力衰竭、左心室肥厚、心肌梗死后、糖尿病和糖尿病肾病合并症更为适宜。但妊娠、(哺乳?)和高血钾禁用。慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗评价和注意点-2•单侧肾动脉狭窄高肾素者，可选用ACEI或ARB，从小量开始，逐渐加量，避免血压下降过快引起血肌酐增高。双侧肾动脉狭窄者禁用。•使用强力袢利尿剂者、血容量减少，RAAS呈激活状态者，应慎用ACEI或ARB，避免ARF。•ACEI主要通过肾清除，除福辛普利外、大多数制剂主要通过肾脏清除，故绝大多数制剂需要根据肾功能调整剂量。•GFR30ml/min者应慎用或密切观察下使用。慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗评价和注意点-3•苯那普利和福辛普利蛋白结合率（95%），透析后不用补充。•关于ARB：与ACEI作用类似，但无抑制激肽酶的作用，无干咳副作用。ARB均为肝脏排泄，蛋白结合率高，不用根据肾功能调整剂量，透析后不用补充药物。20021130慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗服用ACEI或ARB的注意事项1.服用ACEI或ARB期间应密切监测SCr及血钾变化。用药头两月，宜1—2周检测一次；若无变化，以后酌情延长监测时间2.孕妇及(哺乳妇女?)禁用ACEI或ARB，以免影响胎儿及婴儿的生长发育3.ACEI或ARB与细胞生成素（EPO）并用，有可能影响EPO疗效；非固醇类抗炎药与ACEI或ARB并用，可能影响ACEI或ARB降压疗效，并导致SCr异常升高慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗钙离子拮抗剂(CCB)分类•二氢吡啶类–硝苯地平，硝苯地平控释片,非洛地平缓释剂，氨氯地平(长效)，尼群地平，尼卡地平，拉西地平、乐卡地平(薄膜衣片)等•非二氢吡啶类–维拉帕米(异博定)缓释片–硫氮唑酮(地尔硫䓬)缓释片20021130慢性肾衰竭高血压的诊断和治疗主要作用和适应证•二氢吡啶类的主要作用机制是阻滞细胞外钙离子经电压依赖性L型钙通道进入血管平滑肌细胞内，有较强的舒张血管作用。降压疗效和幅度均较强。•非二氢吡啶类除有一定上述作用外，还能抑制心肌的自律性、传导性和心肌收缩力，适用于缺血性心脏病•疗效个体差异较小，与其它降压药物联合应用能明显增强降压效果。除心力衰竭外较少有治疗禁忌证。•对血脂、血糖代谢无明显影