肿瘤及抗肿瘤药物知识ABC

药学教研室：魏华波肿瘤及抗肿瘤药物知识ABC2未来的健康：在选定的原因下2030年的预计死亡世界各国肿瘤发病率的差别情况中国几种主要恶性肿瘤死亡率与世界水平比较10为什么如今人们如此恐惧肿瘤？世界各国投入大量人力、财力和物力为什么还是未能攻克肿瘤？任何疾病的发生发展及转归都有其原因和一定的规律性，实践证明，只有对某种疾病的发病因素、发生机理有了透彻的认识，才有可能找到行之有效的诊断和治疗方法。概念（tumor）肿瘤：是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤tumor良性肿瘤恶性肿瘤癌cancer（由上皮形成）肉瘤sarcoma（由间质、纤维细胞形成）肿瘤的命名恶性肿瘤可按其组织学起源不同分为癌和肉瘤。癌：起源于上皮组织。多发生于老年人，以淋巴转移为主，晚期才出现血道转移肉瘤：起源于间叶组织。生长速度快，多发生于青少年且早期即有血道转移。部分肿瘤起源复杂，医学上常用人名或习惯性命名表示。如：尤文氏肉瘤、白血病、间皮瘤、葡萄胎等。其中有良性的，也有恶性的。致癌因素外源性因素内源性因素化学因素物理因素生物因素机体免疫状态遗传因素激素水平DNA损伤修复能力生活习惯心理压力、紧张的生活状态社会环境因素良性肿瘤与恶性肿瘤的比较（成长特性）良性肿瘤恶性肿瘤生长方式往往膨胀性生长或外生性生长多为侵袭性生长生长速度通常缓慢生长生长快而无止境边界与包膜边境清楚，常有包膜边境不清，常无包膜质地与色泽常接近正常组织与正常组织区别大侵袭性一般不侵袭，少数局部侵袭常有侵袭与蔓延现象转移性一般不转移一般多有转移复发完整切除，一般不复发治疗不及时，常复发良性肿瘤与恶性肿瘤的比较（组织学特性）良性肿瘤恶性肿瘤分化与异型性分化良好，无明显异型性分化不良，常有异型性排列与极性排列规则，极性保持良好极性紊乱，排列不规则细胞数量稀散，较少丰富而致密核膜通常较薄，常增厚染色质细腻，较少通常深染，增多核仁不增多，不变大增大，数量增多核分裂相不易见到核分裂增多，或出现不典型分裂功能代谢一般代谢正常（分泌性肿瘤除外）核酸代谢旺盛，酶谱改变，常产生异常代谢对机体影响除生长在害部位外，一般影响不大无论发生在何处，对机体影响很大，甚至导致人死亡肿瘤的分级和分期一、分级三级法Ⅰ级为高分化Ⅱ级为中分化Ⅲ级为低分化二、分期T、N、MTT1≤2cmT22～5cmT4胸壁/皮肤粘连T3＞5cmT22～5cmT3＞5cmNN0区域淋巴结未累及N1同侧腋窝淋巴结1～3个N2同侧腋窝淋巴结4～9个N3同侧腋窝淋巴结＞10个MM0无远处转移M1有远处转移肿瘤的治疗治疗目的：–治愈患者–获得长期缓解–改善存活的同时预防或减轻疾病相关症状治疗手段：-外科治疗-放射科治疗-内科综合治疗肿瘤外科手术治疗的特点优点：治疗效果直接、快捷非致癌因素单纯术区治疗失败，可能有再次手术补救或放射治疗补救的机会一般手术条件即可，费用较低，节约治疗时间缺点：如不充分重视手术的无瘤技术原则，可成为医源性散播的因素可能因手术技术等原因而使某个瘤细胞或瘤细胞团遗漏于术野创伤较大，如发生并发症，后果多较恶劣，多涉及不同程度的脏器功能破坏肿瘤放射治疗的特点优点：组织损伤较小，脏器机能保存效果好，患者易于接受在射野范围内，瘤细胞不会完全逃逸射线打击，即不会在射野内遗漏未受照射的瘤细胞或细胞团缺点：由远期致癌的可能治疗效果较缓慢治疗后局部治疗失败，多没有再次放射治疗补救的机会设备多昂贵，技术条件要求高，患者的经济负担较重化疗在综合治疗中的地位适用于某些早期却易于全身播散的肿瘤，如小细胞肺癌晚期肿瘤化疗往往也是主要的治疗手段，因晚期患者的肿瘤多已全身扩散，不再适合应用手术或放疗等局部治疗手段化疗可以使一部分肿瘤有根治的可能如儿童急性淋巴细胞白血病、非何金杰氏淋巴瘤、睾丸肿瘤、卵巢癌、何金杰氏病化疗也可以使一部分肿瘤得到缓解如乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、成人白血病、非何金杰氏淋巴瘤、头颈部肿瘤…为手术治疗提供基础化疗的疗程连续化疗2～3个周期，有的肿瘤需化疗4～6个周期才算为一个疗程。一个疗程后常有较长时间的休息，目的是恢复或重建病人机体免疫功能，使病人各脏器功能得到充分调理，医生也会在这段时间内建议病人使用一些能提高免疫功能的药物或营养药品。若病情需要再进入下一疗程的化疗。化疗的毒性化疗药物的近期毒性常见的毒性反应特殊的毒性反应血液系统毒性蒽环类药物的心脏毒性胃肠道毒性顺铂的神经毒性及肾脏毒性脱发CPT-11的迟发性腹泻紫杉醇、奥沙利铂的神经毒性5-Fu的手足综合征，等……化疗药物的远期毒性不育症、免疫功能抑制、第二种恶性疾病的发生，等……肿瘤细胞的分化诱导和分化治疗是八十年代以来肿瘤研究日益活跃的领域之一，分化治疗的特点是诱导肿瘤细胞分化为正常或近似正常的细胞，对正常组织毒性弱，恰好补充传统细胞毒化疗的不足。“改邪归正”“扶正袪邪”6现有恶性肿瘤治疗手段均将肿瘤作为异已，必先杀之而后快，但现有对肿瘤的认识远远未能让我们可以很清楚的区分机体正常组织和恶性肿瘤组织，导致现有杀死肿瘤的方法均会对正常机体产生严重的副作用，甚至很多肿瘤患者最终不是死于肿瘤，而是死于肿瘤的治疗。因此，我们需要研究新的策略和手段。酶等微管蛋白质RNADNA脱氧核苷酸嘌呤合成嘧啶合成核苷酸酶等微管蛋白质RNADNA脱氧核苷酸嘌呤合成嘧啶合成核苷酸抗肿瘤药物的主要作用机制嘌呤合成嘧啶合成脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶等微管核苷酸抗嘧啶药：氟尿嘧啶嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸嘌呤合成嘧啶合成核苷酸DNA脱氧核苷酸嘌呤合成嘧啶合成核苷酸RNADNA脱氧核苷酸嘌呤合成嘧啶合成核苷酸蛋白质RNADNA脱氧核苷酸嘌呤合成嘧啶合成核苷酸抑制微管功能的药物：如长春碱类、紫杉醇类嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸嘌呤合成嘧啶合成核苷酸DNA脱氧核苷酸核苷酸RNADNA脱氧核苷酸核苷酸蛋白质RNADNA脱氧核苷酸核苷酸抗嘧啶药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷抗叶酸药：二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤嵌入DNA中干扰转录RNA的药物：如放射线菌素类、柔红霉素、阿霉素等直接破坏DNA药物：1、与DNA交叉联结，如烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼2、损伤DNA，阻碍修复：博来霉素影响蛋白质合成的药物：如门冬酰胺酶甾体激素类：雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺激素等临床常用的抗肿瘤药物序号药品分类药品数量市场份额较大的药物1抗代谢药8卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞、替加氟/尿嘧啶、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、甲氨喋呤2植物碱及其衍生物类12紫杉醇、多西他赛、伊立替康、长春瑞滨、羟喜树碱、替尼泊甙、长春地辛3抗肿瘤激素类9戈舍瑞林、亮丙瑞林、来曲唑、他莫昔芬、甲羟孕酮、甲地孕酮4抗肿瘤抗生素7表柔比星、多柔比星、吡柔比星、柔红霉素、平阳霉素、丝裂霉素5烷化剂12环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、白消安6金属铂、其它肿瘤药23卡铂、奥沙利铂、伊马替尼、吉非替尼、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗类别排名类别12345免疫刺激剂胸腺五肽胸腺肽α1G-CSF干扰素α-2a香菇多糖植物生物碱和其他天然药多西他赛紫杉醇康艾伊立替康复方苦参抗代谢药卡培他滨吉西他滨培美曲塞二钠替吉奥氟尿嘧啶激素拮抗剂来曲唑阿那曲唑依西美坦氟维司群托瑞米芬细胞毒素类抗生素表柔比星吡柔比星伊达比星多柔比星博来霉素激素类戈舍瑞林曲普瑞林亮丙瑞林烷化剂类替莫唑胺异环磷酰胺环磷酰胺白消安尼莫司汀其他抗肿瘤药奥沙利铂利妥昔单抗曲妥珠单抗吉非替尼西妥昔单抗2011年各类别抗肿瘤药物医院市场用药金额排名前五位的品种以生物高技术手段制备而成的重组蛋白多肽，具有升高血液中白细胞的功能，目前广泛应用于癌症病人化疗、放疗等原因导致的中性粒细胞减少症。1.重组人粒细胞集落刺激因子（G－CSF）增强机体的抗肿瘤免疫防御反应或改变机体对肿瘤细胞的生物学效应而产生机体或细胞介导的抗肿瘤效果，发挥间接的抗肿瘤作用。2.香菇多糖是一种淋巴因子，可使细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞增殖，并使其杀伤活性增强，还可以促进淋巴细胞分泌抗体和干扰素，具有抗病毒、抗肿瘤和增强机体免疫功能等作用。3.重组人白介素-2紫杉烷类喜树碱类长春碱类三尖杉酯碱类鬼臼毒素类这类药物不但在干扰癌细胞的微蛋白合成中发挥主要作用，而且还具有诱导细胞凋亡、抗血管形成的积极作用，在抗肿瘤药物中确立了不可替代地位。1.紫杉烷类红豆杉紫杉醇是从美国西海岸的短叶红豆杉的树皮中提取得到的,具有紫杉烷骨架的二萜类化合物。紫杉特尔是半合成紫杉烷类抗肿瘤药，水溶性比紫杉醇好。紫杉醇用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌治疗。紫杉特尔除了具有紫杉醇疗效外，对除结肠癌、直肠癌、肾癌以外其它实体瘤都有效。OOHOR1OH3CH3CCH3OHOOHCH3OR2OHOOCH3R1R2C6H5COCH3OC(CH3)3H紫杉醇紫杉特尔①②二、喜树碱类喜树碱类是从喜树中分离出的生物碱,主要有喜树碱、羟基喜树碱,其水溶性较差。拓扑替康是半合成喜树碱衍生物,水溶性较好。喜树碱羟基喜树碱拓扑替康CH2N(CH3)2喜树ABCDEABCDE长春碱类长春碱类是从植物长春花中分离出的生物碱,主要有长春碱、长春新碱。长春地辛是半合成长春碱衍生物。长春花三尖杉酯碱类三尖杉生物碱中三尖杉碱本身没有明显的抗肿瘤作用，而其酯类衍生物三尖杉酯碱、脱氧三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱对白血病有显著抑制作用。三尖杉OONOCH3ORCOC(CH2)2COH(CH3)2OHCH2COOCH3COC(CH2)2C(CH3)2OHCH2COOCH3HCOC(CH2)2C(CH3)2OHHCH(OH)COOCH3COCCOH(CH3)2OHCH2COOCH3(CH2)3H①三尖杉碱②三尖杉酯碱③脱氧三尖杉酯碱④异三尖杉酯碱⑤高三尖杉酯碱R鬼臼毒素类鬼臼毒素是美鬼臼和喜马拉雅鬼臼根茎中主要生物碱，用于治疗痛风、止泻，因毒性反应严重，而不能用于临床。经结构改造得依托泊苷对单核细胞白血病有效，对小细胞肺癌疗效显著；替尼泊苷脂溶性高可通过血脑屏障为脑瘤首选药。鬼臼毒素OOOOH3COOCH3OHOOOOROHOH鬼臼在天然药有效成分上进行结构修饰-半合成一些衍生物寻找疗效更好的药物-近年来发展较快-已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分多西他赛：属于微管解聚抑制剂，是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的无活性化合物，该产品由法国罗纳普朗克乐安公司开发的一个半合成紫杉醇衍生物，该品以注射剂为主，辅以粉针和胶囊剂，是用于乳腺癌、非小细胞肺癌的化疗药物。天然生物碱类临床常用抗肿瘤药物紫杉醇：是从太平洋短叶紫杉的树皮中提取分离得到的一种具有紫杉烯环的二萜类化合物，可干扰癌细胞微管蛋白合成而发挥抗肿瘤作用，但对正常细胞基本无影响。它对大多数实体瘤有强力抑制作用，尤其对晚期卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和卡波济氏肉瘤的疗效确切、副作用较小。天然生物碱类临床常用抗肿瘤药物天然生物碱类临床常用抗肿瘤药物LLC公司的注射用紫杉醇（白蛋白结合型，商品名Abraxane），是全球唯一应用白蛋白纳米微粒技术生产的靶向化疗药物，适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌，该品种把白蛋白结合型紫杉醇优先供应给肿瘤细胞，让紫杉醇更好与之接触，导致肿瘤细胞死亡，所以，起效更为快捷。伊立替康：是经过化学修饰的天然喜树碱的衍生物，是一种疗效确切、毒副作用较小的抗癌新药，晚期大肠癌的特效药，对于经含5-氟尿嘧啶化疗失败的患者，本品可作为二线治疗。同时对小细胞和非小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌亦有疗效。天然生物碱类临床常用抗肿瘤药物1.卡培他滨卡培他滨为一前体药物，口服在肠道迅速吸收后，在肝脏经三种酶的作用下，水解转化为活性代谢物5-氟尿嘧啶，药物以独特的靶向和模拟持续灌注选择性的作用于肿瘤细胞。卡培他滨治疗直肠癌的疗效和安全性优于传统的标准方案，其骨