肿瘤治疗合理用药进展

肿瘤治疗合理用药进展概况•50年代到20世纪末，化疗药物进展快•目前临床上已经有60余种化疗药物•有10种恶性肿瘤以化疗为主可以治愈或完全缓解抗癌药物上市•设计合成筛选临床前药理、毒理I、II、III期上市•一个新药上市，历时12-15年.药物肿瘤人体药效学基因组学基因组学不良反应药动学乳腺癌的内科治疗手段晚期辅助治疗新辅助化疗内分泌靶向阿姆斯特朗（LanceArmstrong）•国籍：美国•阿姆斯特朗1992年开始职业自行车生涯•1996年10月诊断晚期睾丸癌，肺和脑转移。•16个星期的化疗和一年多的停赛休养，阿姆斯特朗于1998年2月康复。•1999年-2002年环法大赛四连冠。•2003年度劳伦斯体育最佳男运动员。内容1、指导化疗的理论2、临床用药方法研究•高剂量化疗•交替化疗•剂量密集化疗•序贯化疗•个体化治疗3、循证医学4、基础研究指导化疗指导化疗的理论•细胞增殖动力学•细胞杀伤假说•Norton-Simon剂量密集学说•耐药性学说细胞增殖动力学•由于肿瘤细胞增殖动力学的知识结合各种药物作用机理的认识，为制定安全有效的化疗方案提供了理论依据细胞周期•一次分裂结束到下一次分裂结束所需要的时间。–G1，合成RNA和Pr–S，合成DNA–G2，合成RNA和Pr–M•G0期：G1期延长抗癌药物•把对整个细胞增殖周期中的细胞均有杀灭作用的药物称为细胞周期非特异性药物（CCNSA）如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类•只对某一时期细胞有杀伤作用的药物称为细胞周期特异性药物（CCSA），如植物碱类（NVB和VP-16）、抗代谢类（5-FU和MTX）1010.10.01细胞存活率（%）0100淋巴瘤细胞正常造血细胞剂量细胞周期非特异性药物细胞存活率（%）1010.10.010100淋巴瘤细胞正常造血细胞剂量细胞周期特异性药物细胞动力学分类法细胞周期和临床用药细胞周期:–S期细胞对CCSA敏感–M、G1、G2期细胞对CCNSA和放疗敏感•CCSA：连续用（时间依赖性）CCNSA：大剂量应用(剂量依赖性）•先用CCNSA，后用CCSA药物，如FOLFOX4，CHOP方案•另一部分细胞处于静止期（G0），对各类药物均不敏感，是目前化疗的难题之一。细胞杀伤假说•1964年Skipper和Schabel的细胞杀伤假说–对数杀伤(log-kill)理论–抗肿瘤药物剂量越大，杀死肿瘤细胞越多。–单个白血病干细胞可无限增殖，最终杀死实验小鼠。临床应用–治疗开始越早、肿瘤越小，治愈机会越多。–化疗时应大剂量反复给药。Norton-Simon剂量密集学说•Norton在NCI工作时,发现可以将Gompertizian曲线用于肿瘤治疗。肿瘤生长符合Gompertizian曲线，即肿瘤生长的初始阶段肿瘤细胞增殖速度较快，在达到一定体积后肿瘤细胞增殖速度减慢在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。细胞数的对数时间正常稳定状态的细胞Gompertzian曲线肿瘤指数生长Gompertzian增殖曲线•Gompertzian曲线提示，在细胞生长的初始阶段，细胞的增殖(有丝分裂)比起细胞的丢失要快，但细胞增殖速度很快减慢。这与细胞增殖的分子调控、细胞凋亡及组织几何学有关，对正常细胞及恶性细胞均适用。•19世纪的数学家BenjaminGompertz肿瘤细胞不一定比正常细胞增殖快。肿瘤细胞对化疗敏感是因为细胞周期控制点功能低下，对化疗引起的损伤不能修复。Norton-Simon剂量密集假说该假说认为：化疗后，肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长的速度成正比。化疗前肿瘤负荷越小，对数杀伤作用越强；但如果细胞未被完全消灭，则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越快即残余肿瘤细胞生长速度也越快。11021041061081010101210765432Months“正常“剂量强度和剂量密度•实体瘤很多细胞处于G0期，对大量化疗并敏感，故提高化疗剂量强度不能杀死这些细胞•在常规治疗间歇期，这些细胞重新回到细胞循环周期中•只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀死这些细胞临床应用-主张后期强化治疗（反复化疗）-主张剂量密集化疗（缩短化疗间歇时间）化疗成功的关键•有效的治疗方案•理想的剂量水平•体积小而生长迅速的肿瘤•适中的剂量密度耐药性学说•P=Exp{-（N-1）}–P，无耐药性机会–N，肿瘤细胞数；，固定的基因变异率•1979年Goldie和Coldman–肿瘤细胞基因发生了变异而对抗肿瘤药物产生耐药性。–肿瘤细胞以其本身固定的频率发生基因变异。肿瘤越大、增殖次数越多，耐药性产生机会越多，与使用的药物无关。耐药性学说和临床应用•联合化疗，多个化疗方案•多个方案，交替使用，否则后用方案因耐药性产生而影响疗效（但交替化疗仅在霍奇金淋巴瘤取得了成功）用药方法的研究•高剂量化疗•交替化疗•剂量密集化疗•序贯化疗•个体化治疗大剂量化疗•按照细胞杀伤假说，增加化疗药量可以杀死更多癌细胞，但是也发现化疗间歇期肿瘤细胞也增快，每次化疗结束到下次化疗开始，肿瘤细胞数量由会恢复到接近化疗前水平•因此但靠增加剂量来提高疗效并不理想A1&211021041061081010101210765432Months“Normal”DoseIntensity&DoseEscalationA1&211021041061081010101210765432Months“正常“剂量强度和剂量提升•说明大剂量化疗来增加疗效并不理想•现在晚期乳腺癌大剂量化疗已经不提倡剂量密集化疗•剂量密集化疗利用了肿瘤生长和化疗后肿瘤再生长的规律，是一个有前途的可使实体瘤患者获得益处的用药方法剂量密集化疗•Nonton等在2003年报道了一项Ⅲ期临床前瞻性随机试验（C9741），比较剂量密集疗法和传统模式疗法，序贯疗法和联合化疗在淋巴结阳性的原发性乳腺癌患者的疗效•2005名患者随机分4组C9741:试验方案•(I)Sequential:•Aq3wkTq3wkCq3wk•(II)Sequential:+filgrastin•Aq2wkTq2wkCq2wk•(III)Concurrent:•ACq3wkTq3wk•(IV)Concurrent:+filgrastin•ACq2wkTq2wkMultivariateCoxProportionalHazardsModel:DFS(N=1973)1.000.931.000.740.000.100.200.300.400.500.600.700.800.901.00RISKRATIOSeqvs.Conq3vs.q2wkP=0.58P=0.010MultivariateCoxProportionalHazardsModel:OS(N=1973)1.000.891.000.690.000.100.200.300.400.500.600.700.800.901.00RISKRATIOSeqvs.Conq3vs.q2wkP=0.48P=0.013•结果显示剂量密集化疗和传统3周化疗相比提高了无病生存率（RR=0.74，P=0.010）和总生存率（RR=0.69，P=0.013）•序贯化疗和联合化疗无明显区别（RR分别为0.93，0.89，P分别为0.58，0.48）•说明剂量密集化疗疗法优于传统化疗交替化疗•耐药性学说认为交替化疗可以降低肿瘤细胞对后用方案的耐药性，但交替化疗使同一化疗方案间歇期延长，使对该方案敏感的肿瘤细胞得以加速再增殖，鼓而影响了疗效。Months11021041061081010101210765432C4&5交替化疗不是剂量密集化疗•目前交替化疗仅在霍奇金淋巴瘤获得成功，因为MOPP和ABVD均有效率高达80%序贯化疗•序贯化疗也是剂量密集化疗的一种•BonadonnaG于1995年进行了一项将A和CMF方案联用治疗阳性淋巴结大于等于4枚的乳腺癌患者。共入组450例腋结4的Ⅱ期乳腺癌Bonadonnaetal.,JAMA,1995DoxorubicinCMF腋淋巴结4阳性的乳腺癌0102030405060A-CMFCMF/ARelapse-FreeSurvivalOverallSurvivalBonadonnaetal.,JAMA,1995p=.002%•实验结果序贯治疗的疗效明显好于交替化疗组（无复发生存率分别为48%和28%，总生存率分别为58%和44%，p=0.002)，而且病人对序贯治疗良好耐受•提示A和CMF方案的序贯应用疗效优于交替化疗。Months110210410610810101012107654323&6序贯化疗是剂量密集化疗•以上说明大剂量化疗和交替化疗疗效并不理想（霍奇金淋巴瘤除外），而序贯化疗及剂量密集化疗可能更适合于实体瘤的治疗化疗用药顺序三个原则•一、相互作用原则：化疗药物的相互作用，是否会增加疗效或毒性，如泰素和DDP/阿霉素；Herceptin和阿霉素•二、刺激性原则：刺激性大者先用，如诺维本先用，后用顺铂•三、细胞动力学原则：CCNSA先用，CCSA，如FOLFOX4化疗用药顺序--阿霉素和泰素：先用阿霉素，后用泰素（因两者的代谢均在肝内羟基化，合用紫杉醇可能使阿霉素清除率减少，增加心衰发生率）泰素和DDP：泰素和DDP合用时，顺铂会延缓泰素的排泄，因此须先用泰素Herceptin和阿霉素：Herceptin停药半年后才完全排泄才可用阿霉素个体化治疗药物肿瘤人体药效学基因组学基因组学不良反应药动学药物基因组学•不同于药物遗传学(Pharmacogenetics)•20世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学(functionalgenomics)与分子药理学的一门科学•它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系•研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异之间的影响多态性•多态性（polymorphism）是指处于随机婚配的群体中，同一基因位点可存在2种以上的基因型。在人群中，个体间基因的核苷酸序列存在着差异性称为基因（DNA）的多态性(genepolymorphism)。这种多态性可以分为两类，即DNA位点多态性(sitepolymorphism)和长度多态性(longthpolymorphism)。药物基因组学•传统的化疗剂量主要靠医生经验，多数采用“hit-or-miss”(机会式)给药方式。采用这种给药方式,医师须经过多次调整才能找到适合每例患者的最佳药物剂量和给药方案。•而以药物基因组学为基础的靶向治疗则不同,医师在治疗前就可以根据患者的遗传学资料来制定最佳药物剂量和给药方案。历史•1997年，Genset和Abbott两公司发起了药物基因组计划•1998年6月，美国国立医学科学研究所(NIGMS，NationalInstituteGeneralMedicalSciences)在NIH召开会议时，建议以NIGMS为主的科研机构启动药物基因组计划。•2005年3月22日，FDA颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递（Pharmacogenomicdatasubmissions）”指南。技术含量高•基因测序•统计遗传学•基因表达分析•人类基因组计划(humangenomeproject,HGP)•DNA微阵列技术,高通量筛选系统•生物信息学•DNA微阵列――将成千上万种基因的DNA片段有组织的点在固相片基上，将这种芯片作为探针，去检测不同组织和不同细胞的基因表达情况。（Science,15（10），1999）•比如它可用来判断乳癌为预后良好和不良组，良好组可以不用化疗。主要研究•药物遗传多态性表现–药物代谢酶的多态性–药物受体的多态性和药物靶标的多态性,即靶向治疗Amplichip细胞色素P450基因分型试验•FDA于2004年12月批准•测定肝药代谢酶P450的四种多态形式CYP1A1,YP2C9,CYP2C19和CYP2D6•并用于检测CYP2D6基因的变异情况•P450多态性可以影响药物-受体阻滞剂、抗抑郁药、抗精神病药和