肿瘤血管生成抑制药的研究进展

肿瘤血管生成抑制药的研究进展王玮琴１，周慧君２（１．浙江省中医院药剂科，杭州　３１０００６；２．浙江大学药学院，杭州　３１０００６）［摘　要］　肿瘤是一种血管生成依赖性疾病，它的生成、转移、复发和预后均与血管生成密切相关。该文综述肿瘤血管生成抑制因子和已进入临床试验的抑制药，了解血管生成抑制药在肿瘤的预防和治疗中的新用途。［关键词］　肿瘤血管生成；抑制因子；生成抑制药［中图分类号］　Ｒ７３２．２　　　［文献标识码］　Ａ　　　［文章编号］　１００４０７８１（２００４）０４０２４８０３　　肿瘤是一种血管生成依赖性疾病，原发性肿瘤的生长、侵袭和转移都需要新生血管的生成。研究表明，肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段。无血管的肿瘤通过组织间液获取从毛细血管渗透的营养物质，细胞增殖缓慢，原发肿瘤的体积不会超过２ｃｍ３，这种状态称血管前期［１～３］；血管化的浸润生长期是一个多步骤多分子参与的癌细胞与宿主细胞间相互作用的复杂连续过程，包括原发瘤增殖、肿瘤新生血管生长、侵袭基膜、在循环系统形成瘤栓并转移到靶器官、肿瘤血管形成、转移癌灶增殖［４，５］。肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因。实验证明，多种肿瘤的生成、转移、复发和预后均与肿瘤血管生成密切相关。因此，以肿瘤血管生成为靶点，开发血管生成抑制药在抗肿瘤研究中是一个新的十分活跃的研究领域。目前大约有２０多种血管生成抑制药已进入临床试验，多数是Ⅰ、Ⅱ期，有些已进入Ⅲ期。笔者就肿瘤血管生成抑制因子和抑制药综述如下。１　血管生成抑制因子目前已知的血管生成抑制因子至少有１５种，主要包括：①Ｎ末端不含有ＥＬＲｍｏｔｉｆ（即谷氨酸亮氨酸精氨酸活性域）的α趋化因子，如血小板因子４（ｐｌａｔｅｌｅｔｆａｃｔｏｒ４，ＰＦ４）、γ干扰素诱导蛋白１０（ＩＰ１０）等；②蛋白质降解物，如血管抑素（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）、内皮抑素（ｅｎｄｏｓｔａｉｎ）、催乳素１６ｋｄ片段等；③血管形成促进和抑制双重作用因子，如凝血酶敏感蛋白（ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ１，ＴＰＳ１）等；④其他类，如组织金属蛋白酶抑制药（ＴＩＭＰｓ）等。１．１　血管抑素　纤溶酶原的一个内部片段，包含纤维酶原前４个具有高度同源性（４８％～５０％）、平均约８０个氨基酸、有６个保守的半胱氨酸和多个二硫键连接区的ｋｒｉｎｇｌｅ结构。它并非肿瘤本身产生，而是肿瘤产生或活化某些蛋白酶，分解纤溶酶原而成。它不直接抑制体外肿瘤细胞增殖，通过选择性上调增殖中的内皮细胞Ｅ选择素，使内皮细胞凋亡，抗血管生成作用部分通过细胞毒实现；与内皮细胞表面特异性黏附分子受体相互作用，阻断内皮增生和血管生成的共同通路；与ＡＴＰ酶结合［６］；非竞争性抑制基质，增强ｔＰＡ催化的纤溶酶活性；降低ｂＦＧＦ、ＶＥＧＦ诱导的ＥＰＫ活性。血管抑素在体内显著延迟肿瘤的发生，抑制其生长，使原发肿瘤和转移瘤处于休眠状态［７］。１．２　内皮抑素　内皮抑素是肿瘤源性血管生成抑制物，为胶原［收稿日期］　２００３０１１６　　　［修回日期］　２００３０３０３［作者简介］　王玮琴（１９７０－），女，浙江绍兴人，主管药师，研究生在读，主要从事临床药学工作。蛋白ＸＶⅧ的羧基末端非胶原区片段，相对分子量２×１０４，能特异性抑制内皮细胞增殖并明显抑制肿瘤的生长和转移。可选择性诱导细胞凋亡，与诱导酪氨酸酶活性有关［８］。Ｅ结肠源内皮抑素（Ｅｃｏｌｉｄｅｒｉｖｅｄｅｎｄｏｓｔａｉｎ）治疗植入性肿瘤，使原发瘤退化到静止的镜下病灶状态，免疫组化显示阻碍血管生成伴有瘤细胞凋亡增加［９］。１．３　ＴＰＳ１　ＴＰＳ１是一种可与基质结合的分子量为４５００００的糖蛋白，能抑制内皮细胞移动，抑制内皮细胞对ＦＧＦＢ的增生效应，因此能降低肿瘤生长与转移［１０］。Ｍａｅｄａ等［１１］研究了ＴＰＳ１和大肠癌的关系，表明ＴＰＳ１表达阴性肿瘤的微血管密度明显较高，其预后较表达阳性患者明显差，且发生肝脏转移的概率大。Ｊｉｎ等［１２］将ＴＰＳ１基因以质粒载体转导人类前列腺癌细胞株ＤＵ１４５，结果发现有ＴＰＳ１基因过度表达的细胞区存在坏死灶，微血管密度比对照组低。１．４　ＴＩＭＰｓ　天然存在的金属蛋白酶抑制药，现已发现的ＴＩＭＰ１，２，３，４均有抑制血管生成的作用，并与肿瘤的转移密切相关。ＴＩＭＰｓ既能直接抑制血管内皮细胞，也可通过抑制基质的降解发挥间接抑制作用，与基质金属蛋白抑制药（ＭＭＰｓ）共同在血管生成的过程中发挥复杂的调节作用。１．５　ＰＦ４　ｂｅａｔｔｉｅ等［１３］发现ＰＦ４能有效抑制ＶＥＧＦ１６５诱导血管内皮细胞增生，同时也能抑制ＶＥＧＦ１２１丝裂原性活性诱导的细胞增生。表明ＰＦ４能破坏ＶＥＧＦ受体介导的信号传导机制，抑制血管生成。２　肿瘤血管生成抑制药目前已进入临床试验的血管生成抑制药，一些作用于特异的细胞因子，有些直接抑制内皮细胞的功能和反应，有些作用机制仍不清楚。血管生成抑制药的作用机制分为：①抑制内皮细胞破坏外周基质的能力，如ＭＭＰｓ抑制药；②抑制内皮细胞功能或反应的血管生成抑制药；③阻断血管生成因子的血管生成抑制药；④阻断内皮细胞表面特异性整合素的血管生成抑制药；⑤非特异性作用机制的血管生成抑制药等。２．１　调节基质反应或降解的药物　２．１．１　马立马司他（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ，ＢＢ２５１６）　由ＢｒｉｔｉｓｈｉＢｉｏｔｅｃｈ公司研制开发，为化学合成的ＭＭＰ抑制药，是第１个用于治疗肿瘤并已进入各期临床试验的ＭＭＰ抑制药，可口服给药，有良好的生物利用度，为选择性的ＭＭＰｓ抑制药，对ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７和ＭＭＰ９的抑制作用较强，ＩＣ分别为５．０，６．０，·７５２·医药导报２００４年４月第２３卷第４期２００．０，１６．０和３．０ｎｍｏｌ·Ｌ１。Ⅲ期临床用于胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌转移［１４］。２．１．２　普利司他（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ，ＡＧ３３４０）　由美国Ａｇｏｕｒｏｎ公司研制开发合成的ＭＭＰ抑制药，可口服给药，分子量为４２３．５，为选择性ＭＭＰｓ抑制药，对ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７和ＭＭＰ９的抑制作用很强，ＩＣ分别为８．３，０．０５，０．０３，５４．０和０．２６ｎｍｏｌ·Ｌ１。ＡＧ３３４０具有脂溶性，能穿过血脑屏障，现作Ⅲ期临床，用于非小细胞肺癌、前列腺癌［１５］。２．１．３　ＣＯＬ３　由美国Ｃｏｌｌａｇｅｎｅｘ公司开发合成的ＭＭＰ抑制药，是一种四环素衍生物，可口服给药。现进行Ⅰ／Ⅱ期临床，治疗复发或晚期退行性星形细胞瘤、退行性少突神经胶质细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤［１６］。２．１．４　ｎｅｏｖａｓｔａｔ　由加拿大Ａｅｔｅｒｎａ公司从鲨鱼软骨中提取的自然产物，为天然的ＭＭＰ抑制药，现作Ⅲ期临床，用于非小细胞肺癌［１７］。２．２　抑制内皮细胞功能或反应的药物　２．２．１　ＴＮＰ４７０　由美国ＴＡＰＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ公司研制开发，是烟曲霉素的半合成类似物，为非特异性内皮细胞抑制药，阻止成纤维细胞的生长，对正常体细胞没有影响。现作Ⅱ期临床，主要治疗成人晚期实体瘤和淋巴瘤、急性白血病［１８］。２．２．２　沙利度胺（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）　是一种抗麻风病药，在２０世纪中叶因严重的致畸作用而停用。１９９４年发现它抗血管生成。沙利度胺及其类似物ＥＭ１２可明显抑制ＴＮＦα的产生。ＴＮＦα不仅具有免疫调节作用，还有抑制肿瘤诱发血管生成的作用。现作Ⅲ期临床，用于非小细胞肺癌和转移性前列腺癌［１９］。２．２．３　角鲨胺（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）　由美国ＭａｇｉｎｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ公司从鲨鱼肝脏提取而得，是一种氨基类固醇类的血管生成抑制药，通过选择性抑制Ｈ＋／Ｎａ＋交换发挥抗血管生成作用。ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ在体外对肿瘤细胞无毒性。但可增加顺铂的抗肿瘤作用，明显抑制肿瘤新生血管的生成。现作Ⅱ期临床，治疗非小细胞肺癌和卵巢癌［２０］。２．３　抑制血管生长因子活化的药物　２．３．１　抗ＶＥＧＦ抗体　抗ＶＥＧＦ抗体是美国癌症研究所和Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ公司联合研制开发的一种单克隆抗体，已进入Ⅱ、Ⅲ期临床，用于治疗肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肾癌。２．３．２　干扰素α　干扰素α体外抑制内皮细胞游走，体内抑制淋巴细胞诱导的血管生成，其抑制血管生成可能通过下调ｂＦＧＦ转录。当肿瘤细胞表达其他血管生成因子后，干扰素α无效。Ⅱ期临床试验用干扰素α加白介素２治疗晚期转移性黑色素瘤，１／３患者的软组织转移得到控制。治疗小儿严重血管瘤的Ⅱ／Ⅲ期临床试验正在进行。２．３．３　ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８　由美国Ｓｕｇｅｎ公司研制开发的小分子药。ＳＵ５４１６是一个特异性抑制ＶＥＧＦ抗体的小分子抑制药，通过减少肿瘤血管生成而抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡。ＳＵ５４１６Ⅱ期临床治疗Ｋａｐｏｓｉ肉瘤和多发性胶质瘤，Ⅲ期临床用于治疗转移性结肠癌。ＳＵ６６６８可抑制ＶＥＧＦ受体、ＰＤＧＦ受体和ＦＧＦ受体繁荣信号传导，目前进入Ⅰ期临床，治疗实体瘤［２１］。２．４　阻断内皮细胞表面特异性整合素的药物　ＥＤＭ１２１９７４由德国Ｍｅｒｃｋ公司研制开发，可阻断在内皮细胞表面的结合素的信号传导，１９９９年开始Ⅰ、Ⅱ期临床，用于治疗Ｋａｐｏｓｉ肉瘤和脑肿瘤［２２］。２．５　非特异性作用机制的药物　２．５．１　碳氧氨咪唑（ＣＡＩ）　由美国ＮＣＩ研制开发，是一种非压力依赖性的钙介导的细胞信号转导抑制药，能阻断配体激活的钙离子的耐流以及释放第二信使使花生四烯酸和肌酸多聚磷酸盐，从而改变包括内皮细胞在内的多种细胞的生物学行为，如运动、侵袭、酶解和构建血管等，在体内抑制血管生成。ＣＡＩ可口服给药，Ⅱ期临床治疗膀胱癌和晚期肾细胞瘤，与紫杉醇合用效果佳。２．５．２　白介素１２（ＩＬ１２）　ＩＬ１２由美国ＧｅｎｅｔｉｃｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ研制开发，ＩＬ１２的抗血管活性是通过诱导ＩＮＦγ，上调产生ＩＰ１０。ＩＰ１０是一种ＣＸＣ化学因子，在体内能有效抑制血管生成，并能介导肿瘤坏死。Ⅰ期临床用ＩＬ１２基因治疗，直接瘤内注射用于治疗复发或晚期头颈部肿瘤，Ⅰ／Ⅱ期临床治疗Ｋａｐｏｓｉ肉瘤。ＩＬ１２与ＴＮＰ４５０联合应用疗效更好［２３］。总之，血管生成抑制药为肿瘤的预防和治疗提供了一种崭新的途径，一是可能提高传统化疗、放疗的疗效，二是传统治疗后处于肿瘤消退期的患者，应用血管生成抑制药有可能使微小转移灶处于静息状态，从而控制肿瘤的转移和复发。［参考文献］［１］　ＤｅｔｍａｒＭ．Ｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＪＩｎｖｅｓｔｉｇＤｅｒｍａｔｏｌＳｙｍｐＰｒｏｃ，２０００，５（１）：２０－２３．［２］　ＣｏｍｐａｇｎｉＡ，ＣｈｒｉｓｔｏｆｏｒｉＧ．Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｍｕｌｔｉｓｔａｇｅｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＢｒＪＣａｎｃｅｒ，２０００，８３（１）：１－５．［３］　ＣａｒｍｅｌｉｅｔＰ，ＪａｉｎＲＫ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｃａｎｃｅｒａｎｄｏｔｈｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０７（６８０１）：２４９－２５７．［４］　ＭｅａｈａｒａＹ，ＫａｂａｓｓｈｉｍａＡ，ＫｏｇａＴ，ｅｔａｌ．Ｖａｓｃｕｌａｒｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｆｏｒｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｅｓｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｓｕｒｇｅｒｙ，２０００，１２８（３）：４０８－４１６．［５］　ＧｅｒｖａｓＰ，ＳｃｈｏｌｌＢ，ＭａｉｎｇｕｅｎｅＣ，ｅｔａｌ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｌｉｖｅｒｍｅｔａｓｔａｓｅｓ：ｒｏｌｅｏｆｓｉｎｕｓｏｉｄａｌｃｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＤｉｓＣｏｌｏｎＲｅｃｔｕｍ，２０００，４３（７）：９８０－９８６．［６］　ＭｏｓｅｒＴＬ，ＳｔａｃｋＭＳ，ＡｓｐｋｌｉｎＩ，ｅｔａｌ．ＡｎｇｉｏｓｔａｔｉｎｂｉｎｄｓＡＴＰｓｙｎｔｈａｓｅｏｎｔｈｅｓｕｒｆａｃｅｏｆｈｕｍａｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉ