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胃肠功能（动力）障碍的药物胃肠功能（动力）障碍的药物治疗和研究进展治疗和研究进展北京中医药大学北京中医药大学畅洪昇畅洪昇副教授副教授提纲•概述•胃肠运动的病理生理和药物研究策略•调节胃肠动力障碍的药物•功能性胃肠病的药物治疗•中药及其复方的治疗和研究进展概述•胃肠功能（动力）障碍是常见的消化系统疾病之一，约占消化系统疾病的20%～40%。临床常见病•胃食管功能（动力）障碍性疾病：–胃食管反流病（GERD），我国患病率4-8%。–功能性消化不良（FD），占消化门诊30-40%。–胃轻瘫，糖尿病是继发性胃轻瘫的主要原因，占50%。•肠道功能（动力）障碍性疾病：–肠易激惹综合征（IBS），我国发病率10%左右。一、胃肠运动的病理生理和药物研究策略•正常的胃肠运动•胃肠运动的调节胃肠运动的电生理基础•静息电位：没有刺激的情况下，胃肠平滑肌细胞两侧的电位差为-55mV，细胞内为负，细胞外为正。•慢波电位：自发去极化、节律缓慢，为胃肠基本电节律。胃为3次/分，空肠11次/分，回肠8次/分，结肠5-6次/分。慢波节律异常与胃肠动力障碍密切相关。•动作电位：在慢波的基础上，迅速去极、复极，引起平滑肌蠕动收缩。胃肠运动特点•1.食管：吞咽食物、推进到胃，防止胃液逆流入食管。–食管上下两端上食管括约肌（UES）和下食管括约肌（LES）形成两个高压区，UES压力为5~16kPa，LES压力为1.3~2kPa，以防止反流。–吞咽食物→UES反射性舒张→进入食管→UES关闭→食管蠕动性收缩→食物以2~4cm/s的速度向下推进→LES松弛→食物进入胃内→LES压力恢复。LES是抗胃食管反流的主要机制。•2.胃：•食物→食管→胃–胃容受性舒张、适应性松弛→贮存食物→胃内压变化不大。进食后胃舒张障碍与GERD有关。–胃蠕动性收缩→每分钟3次，从胃体向胃窦传导→胃排空。胃排空障碍与FD有关。•胃排空依赖于三种协调运动：–胃窦和幽门协调运动：胃窦蠕动性收缩，幽门收缩，以保证小的食糜颗粒通过幽门进入十二指肠。–胃窦和十二指肠协调运动：胃窦收缩1次，十二指肠收缩4次。在胃排空中起重要作用。–胃窦和Oddi括约肌协调运动：胃窦强烈收缩时，胆道Oddi括约肌舒张，胆囊收缩，胆汁流入十二指肠。•3.小肠：十二指肠、空肠、回肠。三种形式运动。–紧张性收缩：是其它运动形式的基础。–分节运动：以环行肌为主的节律性收缩和舒张运动。–蠕动：向前推进食糜，到达一个新的肠段，再开始分节运动。•4.大肠：两种运动。–袋状收缩：大肠全长的环状收缩，收缩缓慢，部位不断改变，大多持续数十秒。混合与碾磨结肠内容物，使其与肠粘膜充分接触。–集团收缩：下段结肠松弛，上段结肠环行收缩，以每秒1cm速度向远端传播，每日仅出现数次，每次持续数分钟。将内容物推向肛门。消化间期的移行性运动复合波MigratingmotorcomplexMMC•概念：当人们进餐后被消化食物已从胃排空至回肠末端（1.5-2h），出现静息和运动循环往复的空腹胃肠运动类型。•MMC起源于近端胃，并缓慢传导到整个小肠。大肠无MMC。MMC主要在夜间发生。•3个连续的时相组成：–1相：持续约40~60分钟，此时胃处于静止状态。带峰电位的慢波少。–2相：持续约40分钟，出现间断性收缩，收缩幅度及频率逐渐增加。带峰电位的慢波增多。–3相：持续约3~5分钟，带峰电位的慢波占95％，诱发胃强烈收缩和小肠明显的分节运动。–很快过渡至1相，下一次MMC周期出现，一周期90~120分钟。•特点：具有时相性和移行性（向消化管下端）。•意义：–胃肠清道夫的作用：排空未消化固体食物，防止胃肠道细菌过度增长。–促进胃、幽门、十二指肠和胆道运动的协调性。–促进胰液和胆汁分泌，为消化期作准备，发出饥饿信号•MMC由胃动素启动。肠神经系统对MMC时相的维持起重要作用。•MMC周期延长、MMC时相紊乱相关胃肠动力疾病：–功能性消化不良–胃轻瘫–不明原因的恶心、腹胀、便秘、慢性特发性假性肠梗阻等。胃肠运动的调节胃肠运动的调节平滑肌运动进食后MMC消化间期神经调节CNSPNSENSICC神经递质激素下丘脑等胃、十二指肠、胆囊等•一、神经调节–中枢神经系统（CNS）–交感、副交感神经系统（PNS）–肠神经系统（Entericnervoussystem，ENS）和Cajal间质细胞（Interstitialcellsofcajal，ICC）1.中枢神经系统•脑肠轴（brain-gutaxis）•体内外环境刺激→脑（杏仁体、下丘脑、延髓等）→自主神经系统和神经内分泌（神经肽，CRF、阿片肽、生长抑素等）→肠神经系统或直接作用于胃肠平滑肌→调整胃肠活动。•意义：–心因性动力病（2002）：不良情绪（抑郁、焦虑）→脑-肠轴→胃肠运动功能紊乱、内脏感觉过敏。治疗精神心理障碍能明显提高疗效。–脑肠互动（brain-gutinteraction）：胃肠道与CNS之间相互联系、相互作用。各种信息因素通过CNS影响胃肠道运动，胃肠感受通过ENS影响CNS。介导物质包括：Ach、CRF、降钙素基因相关肽、SP、脑啡肽等有关。2.植物神经•副交感神经：兴奋为主。特别是迷走神经，支配胃、小肠与升结肠。另外，胃肠感觉通过迷走神经感觉纤维传入大脑。•交感神经：对肠道运动主要起抑制作用。•交感、副交感神经均与ENS有密切联系，相互协调维持正常胃肠运动。3.肠神经系统（ENS）•ENS组成：粘膜下层的粘膜下神经，环形肌和纵行肌之间的肌间神经丛。粘膜肌间神经丛环形肌纵行肌粘膜下神经丛•肠神经元分为：–传入神经元（外在性和内在性）–中间神经元–运动神经元•ENS相关递质：•感觉神经元递质：5HT。•肠道刺激、迷走兴奋→肠嗜铬细胞(enterochromaffincell，EC)→5-HT→激动传入神经5HT3、5HT4等→降钙素基因相关肽释放，促进乙酰胆碱的释放→影响胃肠道动力。•5HT受体：影响胃肠运动、调节胃肠道感觉功能。–5HT3：①位于肠道的外在感觉神经元，向中枢神经系统传递伤害信号。②位于ENS，激活可促进Ach释放，增强动力。另外，调节内脏敏感性。–5HT4：突触前膜受体，激活可影响CGRP、SP和Ach等神经介质释放，影响胃肠道动力及内脏感知。intrinsicprimaryafferentneurons(IPANs).放大作用激活分泌、蠕动收缩•相关药物：–5HT3拮抗药→抑制胃肠运动，提高痛阈，降低肠道敏感性。治疗IBS，阿洛司琼、格拉西酮、恩丹西酮等。–5HT4激动药→Ach、SP增加，部分激动药促进CGRP，促动力、降低敏感性；拮抗药→拮抗5HT，提高降钙素基因相关肽，抑制肠蠕动、降低肠敏感性。•中间神经元递质：生长抑素、阿片肽、γ氨基丁酸。–生长抑素Æ调节VIP、PACAP和NO释放Æ平滑肌舒张。–阿片肽、γ氨基丁酸Æ兴奋。•运动神经元兴奋性递质：乙酰胆碱、速激肽（如P物质）。–乙酰胆碱与平滑肌上M受体结合，使平滑肌收缩。–速激肽兴奋肠。•运动神经元抑制性递质，一氧化氮（nitricoxide，NO）、血管活性肠肽（vovsoactiveintestinalpeptide，VIP）和腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）。–NO、VIP：胃肠道非肾上腺非胆碱能（NANC）神经释放的抑制性神经递质，对胃肠道起抑制性调节作用。二者有协同作用。NO胃肠抑制，但收缩食管。VIPLES松弛、抑制胃运动、降低幽门压力。–PACAP激活腺苷酸环化酶，cAMP增加，平滑肌松弛。•ENS的意义：–胃肠运动主要依靠ENS进行。因此，又被称为肠道的微型大脑。–正常情况下兴奋性和抑制性神经元处于平衡，维持正常的肠道运动。ENS运动神经元受损可致各种消化道运动功能障碍。–影响肠神经系统重塑，改善胃肠功能。•多巴胺–胃内壁细胞合成。–通过兴奋多巴胺受体→抑制平滑肌收缩。•药物：D受体拮抗剂。4.胃肠道Cajal间质细胞（ICC）•ICC分布于食管中下段至乙状结肠的肠管壁各层及少数括约肌。•胞体呈纺锤型或星状，核大而胞浆少，有2~5个细长的突起，突起之间、突起与平滑肌细胞间均有较多的缝隙连接。肌间神经丛ICC（myentericICC，ICC-MY）：网络状分布于胃肠道环形肌与纵行肌之间，作为起搏细胞。肌间ICC（intramuscularICC，ICC-IM）：散布于环形肌束内，与ENS相联系，介导神经信号向平滑肌细胞的传递。•意义：•ICC→起搏细胞→消化道慢波。过程：Ca2+→自发产生内流→去极化→起搏电流→ICC突起→平滑肌细胞→去极化→慢波。•ICC→参予神经传递过程。–ICC与肠神经元有密切联系。–ICC→含NO合成酶→合成NO→加强抑制作用。•多种胃肠动力疾病的发生与ICC变化有关。–ICC的减少或功能改变可能是导致糖尿病胃轻瘫的原因之一。–GERD食管下段括约肌处的ICC明显减少，与神经末梢突触的紧密接触消失。–结肠ICC-MY的变性、分布和网络杂乱无章可能是慢波频率减慢的病理学基础。泻剂结肠与此有关。二、胃肠激素•胃肠激素存在于胃肠道，其化学结构都属于肽类，又称为调节肽、脑肠肽。•兴奋性胃肠肽激素：–胃动素：启动MMC，促进胃排空。–胃泌素：胃窦、十二指肠分泌，使MMC转变为餐后样运动。–速激肽：主要包括P物质，直接兴奋消化道平滑肌，或通过刺激胆碱能神经元促进胃排空和肠内容物转运。–内皮素(ET)：使胃、回肠和结肠平滑肌收缩。•抑制性胃肠肽激素：–胆囊收缩素（CCK）：通过CCK受体促进胆囊收缩，,松弛近端胃，抑制胃窦、十二指肠运动，幽门收缩活动，引起胃排空延迟。。–血管活性肠肽(VIP)：VIP是肠道主要抑制性神经递质之一，可松弛食管下段括约肌、胃体、幽门括约肌。–降钙素基因相关肽(CGRP)：将兴奋传递到运动神经元，对静息状态的回肠肌起收缩作用。CGRP结合CGRP受体，对大部分胃肠运动起抑制作用。–生长抑素：一种脑肠肽，抑制胃排空、回肠收缩，抑制肠道内容物转运。–垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）：使胃肠运动抑制。–脑啡肽：肠肌抑制，幽门收缩。三、其他激素、炎症因子•甲状腺素释放激素（TRH）：作用于迷走神经背核，通过迷走神经加速胃排空、增加十二指肠运动，缩短小肠转运时间。•免疫系统亦参予胃肠运动调节，细胞因子IL-1及TNF均可作用于迷走神经背核，抑制迷走神经传出，抑制胃肠运动。•促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）：•CRF：介导应激相关的各种变化，包括胃肠动力、内脏感觉的改变。•中枢作用：CRF→迷走－迷走神经反射（感受器、迷走传入，迷走神经背核、迷走传出、效应器）→改变胃肠动力。•外周作用：–CRF→CRF1受体→刺激结肠运动和引起内脏痛觉过敏。–CRF→CRF2受体→抑制胃排空。引自彭随风，刘诗（《胃肠病学和肝病学杂志》，2007，16（3）：294）二、调节胃肠动力障碍的药物•胃肠动力药–促进–抑制–双向•抗抑郁、抗焦虑药（一）促胃肠动力药•促胃肠动力药的发现源于20世纪60年代，DA受体拮抗剂→节前神经元5HT受体激动剂；选择性。–第1代（1964）：盐酸甲氧氯普胺，中枢与外周多巴胺受体拮抗药。–第2代（1985）：多潘立酮(商品名:吗丁啉)，是首个外周多巴胺受体拮抗药。–第3代西沙必利（1988）：通过对5-HT受体的作用来实现促动力作用。伊托必利、普卡必利。伊托必利是新型促胃肠动力药。–第4代莫沙必利（1998）：强效选择性5-HT4受体激动药。1.多巴胺D2受体拮抗剂•甲氧氯普胺（metoclopramide，胃复安，灭吐灵）•作用于多巴胺D1和D2，兴奋5-HT4受体，产生促动力作用。•中等强度地增加食管蠕动，改善胃排空、胃窦和十二指肠的协调收缩；抑制呕吐中枢，止呕。•昀早使用的胃肠动力促进剂。目前主要用于抗呕吐。用法：口服10～20mg/次，每日3次。•兼有中枢和外周双重作用，有锥体外系症状不良反应，发生率为10-20%，约4%的患者出现药物诱导的帕金森病。糖尿病胃轻瘫患者使用该药易出现迟发性运动障碍，故以不用为宜。有40%的患者出现与剂量有关的嗜睡、倦