胆碱受体激动药和作

第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药完全拟胆碱药（M、N-R均可兴奋）（Acetylcholine乙酰胆碱可分为Carbachol卡巴胆碱）M-R激动药（Pilocarpine毛果芸香碱）§1胆碱受体激动药TheyactdirectlyattheacetylcholinereceptorN-R激动药（Nicotine烟碱）直接兴奋（激动）效应器细胞膜上的M-R和N-R，产生M-样或N-样作用Pharmacologiceffects乙酰胆碱（Acetylcholine,Ach）（CH3）3N+－CH2－CH2OCOCH3PharmacokineticFeaturesRapidlyhydrolyzedbyChE,poorlipidsolubility;durationofaction5-30secondsM、N胆碱受体激动药M样作用（小剂量）心血管：心脏抑制，血管扩张（心率、血压、心音）平滑肌：使支气管、胃肠道、胆道、泌尿道、子宫平滑肌收缩（腹痛腹泻、尿失禁、呼吸困难、肺水肿等）眼：瞳孔括约肌和睫状肌收缩(缩瞳、眼痛、视力模糊)腺体：支气管腺、汗腺、唾液腺分泌增加（流泪、流涎、盗汗）N样作用（剂量稍大时）（1）兴奋N1-R：相当于全部植物神经节兴奋所产生的作用综合结果复杂其中，胃肠道、膀胱、腺体的N支配以胆碱能N占优势（胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加）；心血管以肾上腺素能N占优势（心肌收缩、小血管收缩、BP↑）（2）兴奋N2-R骨骼肌收缩加强，大剂量引起肌肉震颤，抽搐（CH3）3N+－CH2－CH2－O－CONH2卡巴胆碱（Carbacholine）Effects：类似于Ach，作用于全部M和N受体。ClinicalUse:青光眼（glaucoma）,0.5～1.5%滴眼液。（CH3）3N+－CH2－CH2－O－COCH3(Ach)Features：不易被ChE水解，作用持久，口服有效。但不良反应多。青光眼（glaucoma）症状：眼球胀痛，视力急剧下降及同侧偏头痛，恶心、呕吐、体温增高和脉搏加速；球结膜充血、角膜水肿、前房极浅、瞳孔变大、晶体混浊、眼压高、眼球坚硬如石。原发性青光眼眼内压增高的原因？——由于房水排出系统出现某种病理改变，使房水排出受阻。继发性青光眼眼内压力或间断或持续升高的一种眼病。毛果芸香碱（Pilocarpine）属于叔胺化合物，水溶液稳定。M-受体激动药Pharmacologicaleffects直接激活节后胆碱能神经支配的效应器上的M-R，产生M-样作用。特点：对眼和腺体的作用明显，对心血管系统作用强度弱。1.瞳孔缩小(miosis):兴奋括约肌上的M-R，环状肌收缩，瞳孔缩小2.降低眼内压(depressingeyepressure)眼房水由睫状肌上皮细胞分泌及虹膜后房面血管渗出产生→由后房经瞳孔入前房→到达前房角间隙→经滤帘流入巩膜静脉窦→入眼球壁外VPilocarpine：使虹膜向中心拉紧→致虹膜根部变薄→前房角间隙扩大→房水回流↑→眼压↓3.睫状肌痉挛(cyclospasm)：4.腺体分泌汗腺和唾液腺5.平滑肌消化道和呼吸道ClinicalUsages1.治疗青光眼(glaucoma)2.防治虹膜睫状体炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。使用时压迫内眦开角型青光眼（慢性单纯性青光眼）也可用。病因：巩膜静脉窦变性、硬化。Pilocarpine可通过扩张巩膜静脉窦周围血管，收缩睫状肌，使滤帘结构有所改变，房水循环通畅。闭角型青光眼（急性或慢性充血性青光眼）效果好。病因:前房角狭窄，房水回流受阻。Pilocarpine对症。MW=8万,酶蛋白，分子表面有两个与Ach结合部位:1）阴离子结合部位（负电性）2）酯解部位（亲核性）真性胆碱酯酶（Acetylcholinesterase）假性胆碱酯酶(Pseudo-cholinesterase)§2间接拟胆碱药——胆碱酯酶抑制剂cholinesteraseTheyactindirectlythroughinhibitionofcholinesteraseAch-AchE复合物胆碱+乙酰化AchE乙酸+AchE（重新复活）水解过程MechanismsofactionNeostigmine与Ach竞争性地与ChE结合，之后分解形成二甲氨基甲酰化胆碱酯酶，水解较慢（为乙酰化ChE的百万分之一），ChE复活时间延长，Ach的水解因而受阻，作用增强，产生拟Ach作用。新斯的明（Neostigmine）季铵，口服吸收不规则，不易通过血脑屏障，中枢作用弱。易逆性胆碱酯酶抑制剂▲PharmacologicaleffectsNeostigmine表现为Ach全部作用，但有强弱之分：1．对心血管、支气管平滑肌、眼、腺体作用弱；2．兴奋胃肠道、膀胱平滑肌作用强；3．兴奋骨骼肌作用最强。因为（1）间接作用（抑制Ach水解，使Ach）；（2）促Ach从N末梢释放;（3）直接作用于运动N终板膜上的N2－R为何Neostigmine兴奋骨骼肌作用最强？重症肌无力？运动N－肌肉传递功能障碍性疾病（突触部位存在抗胆碱R的抗体，使与Ach结合R数目下降，为自身免疫性疾病）。1.治疗重症肌无力ClinicalUsages症状：骨骼肌进行性肌无力，眼睑下垂，咀嚼和吞咽困难，肢体无力，严重时呼吸困难。表现为上腹部不适，心动过缓，肌束颤动，肌无力加重。原因：ChE抑制过度，运动N终板处Ach堆积过多，产生持久的去极化，致N-M传导阻滞，加重肌无力。掌握剂量，以免因过量引起胆碱能危象注意事项问题？如何诊断鉴别剂量不够产生的肌无力和由于用量过大产生的肌无力？用腾喜龙（Edrphonium），此药也为AchE抑制药，但作用快，持续时间短，对N-M选择性高。用腾喜龙后肌无力改善，示剂量还小肌无力加重，示剂量过大2.手术后腹气胀和尿潴留增加胃肠道平滑肌和膀胱逼尿肌收缩，促进排气、排尿3.阵发性室上性心动过速通过拟胆碱作用使HR↓4.肌松药过量中毒解救非除极化型肌松药——筒箭毒碱过量中毒解救5.阿托品中毒解救对抗阿托品中毒时的外周作用。因有季铵结构，不通过血脑屏障，对CNS症状无效。难逆性胆碱酯酶抑制剂有机磷酸酯类(Organophosphates)农用杀虫剂：1059、敌百虫、敌敌畏、乐果、甲拌磷、对硫磷、内吸磷等；化学毒气：塔朋、沙林、梭曼等；有机溶剂：增塑剂等Organophosphates可通过皮肤、呼吸道（吸入蒸汽、气溶胶）及消化道（误食污染物）吸收。Organophosphate的磷原子与ChE酯解部位的丝氨酸上羟基结合，形成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使ChE失去水解Ach的能力，Ach在体内堆积，引起中毒症状。中毒机制未及早应用胆碱酯酶复活药，在数分、数小时内形成单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。称为“酶的老化(aging)”作用中毒表现兴奋虹膜括约肌，睫状肌眼痛、缩瞳促进腺体分泌流涎、流泪、出汗、支气管腺体分泌增加兴奋平滑肌：呼吸道支气管痉挛、呼吸困难、肺水肿胃肠道恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁膀胱小便失禁心脏抑制心率减慢血管扩张血压下降（最终效应看综合结果）Muscarinicsigns中毒症状兴奋N1-R：心动过速，血压升高兴奋N2-R：肌肉震颤、抽搐，严重时肌无力及麻痹NicotinicsignsCNSsigns先兴奋后抑制,表现：不安、失眠、震颤、谵妄、昏迷、呼吸抑制、循环衰竭轻、中、重度中毒表现急性中毒：•轻、中度中毒-分别表现M样,M样+N样症状•重度中毒表现-M+N样症状+中枢神经系统症状。•死亡原因-主要由于呼吸中枢麻痹，而呼吸道阻塞引起窒息、呼吸肌麻痹、肺水肿等均能促进死亡。个别病人也可出现循环衰竭。中毒解救原则：解救Organophosphates急性中毒，临床用药应遵循“及早用药、合并用药、首次足量、重复用药”的原则，方能取得良好疗效。1.迅速清除毒物，避免继续吸收,有机磷中毒病势凶猛，发展快，同时磷酰化AChE有“老化”过程，故治疗愈早，疗效越好。移出现场：皮肤吸收：则立即用肥皂水清洗皮肤以消除毒物，然后进行对症治疗。经口中毒者：可用2％碳酸氢钠或1％食盐水反复洗胃，直至洗出液中不含农药味，然后再用硫酸镁导泻。眼部中毒：2％碳酸氢钠或0.9％食盐水冲洗。注意：遇敌百虫口服中毒，不能用碱性溶液洗胃，因会转变为敌敌畏；对硫磷口服中毒，不能用高锰酸钾洗胃，会变为对氧磷，毒性加大。2.M胆碱受体阻断药阿托品(atropine)能迅速解除organophosphates中毒的M样症状和体征，也能解除部分中枢神经系统中毒症状，兴奋呼吸中枢，使患者苏醒。大剂量atropine还能阻断神经节的N1受体，可对抗organophosphates对神经节的兴奋作用。阿托品使用原则：及早、足量、反复地注射以缓解中毒症状。•对轻度中毒者可肌内注射0.5—1.0mg，每日2—3次；对中度中毒者，可肌内注射或静脉注射，每次1一2mg，每0.5—2h1次，待病情好转后，再酌情减量。•对重度中毒者，“阿托品化”一般可静脉注射1—3mg，每15—30min1次，直至M样中毒症状缓解并出现轻度atropine化，如出现散瞳、颜面潮红、心率加快、口干、轻度躁动不安等表现后，改为每30一60min肌內注射lmg，并维持轻度阿托品化8—24h。3.用胆碱酯酶复活剂-及早应用，否则酶“老化”§3胆碱酯酶复活剂常用药：碘解磷定、氯磷定、双复磷分子中季铵氮正电荷，与磷酰化ChE的阴离子部位结合（静电引力结合），肟基与磷酰化ChE的磷酰基结合，生成磷酰化胆碱酯酶和解磷定的复合物，后裂解成磷酰化解磷定（争夺下磷酰基），由尿排出。碘解磷定还可与体内游离的有机磷酸酯结合，形成无毒的磷酰化解磷定胆碱酯酶重新恢复水解Ach的功能。碘解磷定(PAM)的药理作用：ClinicalUsages用于中度和重度Organophosphates中毒解救。用药原则及早、足量、反复不良反应少见，iv过快可出现视力模糊，眩晕，恶心，呕吐，心动过速等。氯解磷定（Pralidoximechloride）作用、用途与PAM相似。优点：水溶性高，溶液较稳定，可im或iv。双复磷（obidoxime）含两个肟基，作用强而持久。优点：兼有阿托品样作用；通过BBB，对中枢症状有效。