胆碱受体药物

1作用于胆碱受体的药物2•问题回顾1．阿司匹林中毒的解救方法中常用到“口服大剂量碳酸氢钠（5g，每2小时1次）或静脉滴注4%～5%碳酸氢钠溶液（以0.2g/kg计），并静脉滴注5%葡萄糖生理盐水，直至尿液呈碱性为止。为什么？2．什么是首过效应。3．什么是肝肠循环。3课前复习4课前提问传出神经系统组成？1.自主神经系统:交感神经、副交感神经2.运动神经系统根据释放递质不同，传出神经可分为？胆碱能神经(cholinergicnerve)和去甲肾上腺素能神经(noradrenergicnerve)5课前提问•胆碱受体分为哪些亚型？分别分布在哪儿？M1：脑M2：心M3：平滑肌、腺体N1：神经节，肾上腺髓质N2：骨骼肌•M样作用？N样作用？M样作用：（-）心脏，血管扩张，血压降低，平滑肌收缩，腺体分泌增加，缩瞳等N样作用：肾上腺髓质分泌增加、骨骼肌收缩6本堂重点代表药物毛果芸香碱新斯的明有机磷酸脂类碘解磷定阿托品作用于胆碱受体药物7第二节拟胆碱药（cholinergicdrugs）一、胆碱受体激动药定义：与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，可分为：二、抗胆碱酯酶药1.M,N受体激动药(胆碱酯类)：乙酰胆碱2.M受体激动药(生物碱类)：毛果芸香碱3.N受体激动药：尼古丁1.易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明2.难逆性抗胆碱酯酶药有机磷3.胆碱酯酶复活药解磷定8（一）M、N胆碱受体激动药乙酰胆碱胆碱能神经递质，现已能人工合成。化学性质不稳定，遇水易分解。9乙酰胆碱的临床应用乙酰胆碱的药理作用过于广泛，选择性差，且在体内迅速被胆碱酯酶水解，故无临床应用价值，仅作为医学研究用的工具药10毛果芸香碱（二）M胆碱受体激动药是从毛果芸香属植物中提出的生物碱，为叔胺类化合物，水溶液稳定，现已能人工合成11毛果芸香碱的药理作用毛果芸香碱能选择性激动Ｍ胆碱受体，产生Ｍ样作用，其对眼和腺体的作用最为明显12•1.对眼睛的作用•(1)缩瞳兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。13(2)降眼压房水产生及回流房水的生成：由睫状肌分泌和静脉渗出经瞳孔到前房间隙经滤帘到巩膜静脉窦体循环1415•(3)调节痉挛•睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。•••晶状体16毛果芸香碱的药理作用眼缩瞳降低眼内压调节痉挛激动Ｍ受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小使前房角间隙扩大，房水易于通过巩膜静脉而进入循环，降低眼压悬韧带松弛，晶状体因弹性回缩而变凸屈光度增加17腺体毛果芸香碱能激动腺体的Ｍ受体而增加其分泌，以汗腺和唾液腺最为明显毛果芸香碱的药理作用181、主要用于治疗青光眼，开角、闭角均有效2、虹膜炎，滴眼时应紧压内眦以防吸收3、全身给药可用于阿托品等抗胆碱药中毒的解救毛果芸香碱的临床用途P4619•[不良反应]眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。•[注意]滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。20二、抗AchE药及胆碱酯酶复活药胆碱酯酶（ChE，真、假-拓展知识）乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程：？抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药作用机理:与胆碱酯酶亲和力大于Ach，结合物分解慢或者不分解，使酶失活。21（一）可逆性抗胆碱酯酶药P47新斯的明（neostigmine）作用机制：新斯的明与胆碱酯酶结合后，形成复合物，此复合物水解速度慢，导致胆碱酯酶长时期抑制，无法分解Ach，在相应部位出现Ach堆积。间接使得Ach作用放大，且可直接与骨骼肌运动终板N受体结合，加强骨骼肌收缩作用。当神经末梢损伤不能释放Ach后，新斯的明还能否起M样作用？22（一）可逆性抗胆碱酯酶药【药理作用】产生M及N样效应,有相对的选择性;1.对骨骼肌兴奋作用最强。2.对胃肠道及膀胱平滑肌的兴奋作用较强。3.对腺体、支气管平滑肌、眼的作用较弱。原因：A、抑制胆碱酯酶B、直接激动N2受体，C、促进运动神经末梢释放Ach。23临床应用1、治疗重症肌无力：为神经-肌肉传导功能障碍的一种慢性疾病,是一种自身免疫性疾病。体内有抗Ach受体抗体，Ach受体数目减少70-90%发病年龄：10~40岁，女性男性。症状倾向于进行性加重。24病因：不明。研究发现病人体内Ach释放量和chE活性并无异常，而是受体的数目、敏感性降低.实验观察到患者突触结构中，突触裂隙的距离变宽，突触后膜皱折减少，即终板受体总面积减少，从而减少了Ach分子作用于受体的机会，大部分流失或被神经再摄取。临床上遂出现肌肉的病态疲劳。25临床表现：眼睑下垂、肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者呼吸困难26•2、腹气胀和尿潴留•3、阵发性室上性心动过速(M样的心血管抑制作用）•4、肌松药的解毒27不良反应治疗量时副作用较小。过量使用可致“胆碱能危象禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞、哮喘患者28毒扁豆碱（physostigmine）脂溶性高,易透过血脑屏障,中枢作用明显,毒性较大.外周作用与新斯的明相似.外用滴眼可降低眼内压，治疗青光眼作用强而持久，刺激性大。其他抗胆碱酯酶药自学表2-329（二）、难逆性胆碱酯酶抑制药——有机磷酸酯类有机磷与AchE结合牢固,酶失活,毒性强.主要用作杀虫剂,亦称有机磷农药。分类：1.剧毒类:如内吸磷(1059)和对硫(1605)；2.强毒类:如敌敌畏；3.低毒类:如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。4.沙林(sarin)、塔崩(tabun)和梭曼(soman)毒性大,是神经毒气.用作化学武器。30•2005年11月21日上午，汕头市海门镇几十名村民怀疑因吃了当地一菜园种植的西洋菜而出现不同程度中毒，吃了西洋菜后才出现恶心呕吐、腹泻、四肢无力、口水增多、大汗等症状。病情比较严重的男患者董某据其亲友介绍，当天上午他一人吃了将近半公斤西洋菜，中午便出现了上述中毒症状，当天深夜已神志不清、并且躁动，需要好几个人合力才能将他制服，经抢救目前大部分中毒者病情已经稳定。31西洋菜放倒数十人医生怀疑是有机磷中毒医生在检查中毒事件中年龄最小的６岁女孩的病情32中毒机制:有机磷+AchE酶失活Ach↑中毒症状.中毒数h.酶“老化”,难复活.一旦中毒,迅速抢救.（二）、难逆性胆碱酯酶抑制药33【中毒症状】一、急性中毒：经皮肤、呼吸、消化吸收死因:呼吸肌麻痹.二、慢性中毒与临床症状不平行.药物一般无效【中毒治疗】1.一般处理：应切断毒源，终止吸收2.拮抗M样症状：及早、足量、反复注射阿托品。3.胆碱酯酶复活药合用治疗中度或重度中毒。1.轻度中毒：M样症状为主2.中度中毒：M+N样症状3.严重毒时：M+N+中枢症状（二）、难逆性胆碱酯酶抑制药34中毒表现1、急性中毒(1)Ｍ、Ｎ1受体激动：口吐白沫、呼吸困难、大汗淋漓、大小便失禁、心律失常、BP(2)N2受体激动:肌束抽搐、震颤、肌无力(3)CNS:先兴奋，如不安、惊厥；后抑制，如意识模糊、共济失调、昏迷、呼吸麻痹，最终死亡2、慢性中毒主要症状有神经衰弱、腹胀、多汗等。35（三）胆碱酯酶复活药碘解磷定（pralidoximeiodidePAM）【药理作用】1.复活AchE，对老化酶复活效果差。2.能直接与游离有机磷结合,经肾排出。3.恢复酶活性,能迅速消除肌束颤动,对Ach无对抗作用,故应合用阿托品,提高疗效.对昏迷也有疗效.【临床应用】肌注、静注用于中度和重度急性中毒治疗,强调早期、足量及反复给药的用药原则.对慢性中毒病例无效.【不良反应】静注速度过快(每分钟超过500mg)每次剂量超过2克,可见头痛、乏力、眩晕、视力模糊、复视、恶心及心动过速等症状.36有机磷酸酯类中毒的防治预防：加强管理，心里沟通急性中毒解救：⑴消除毒物⑵使用解毒药①及早、足量、反复使用阿托品②同时使用ChE复活剂慢性中毒的治疗37练习与思考1．将动眼神经睫状神经节切除（切除瞳孔括约肌上的神经支配），问分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明滴眼，是否可以缩小瞳孔？为什么？381.毛果芸香碱可以，毒扁豆碱、新斯的明不能。因为毛直接（+）瞳孔括约肌上的MR，而毒扁豆碱、新斯的明是通过（-）chE，使Ach增多发挥作用的，当神经被切除，Ach无释放，故不能。39第三节胆碱受体阻断药Ｍ胆碱受体阻断药代表药物有阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等，是从茄科植物颠茄、洋金花等提取的生物碱，化学结构相似，且具有旋光性。阿托品为消旋莨菪碱，东莨菪碱为左旋品（一）Ｍ胆碱受体阻断药40阿托品作用于胆碱受体药物41阿托品的体内过程口服迅速吸收，也可经粘膜吸收。主要为组织或肝内的酶水解。肌注后80％以上的药物在12h内经尿排泄42阿托品的药理作用心血管系统心率房室传导血管与血压腺体分泌--降低，口干、皮肤干燥眼-扩瞳、眼内压升高平滑肌—松弛，解痉挛中枢神经系统—兴奋、焦躁不安阿托品M样抑制43阿托品的临床应用1.抑制腺体分泌2.眼科3.解除平滑肌痉挛4.抗心律失常5.抗休克6.解救有机磷酸酯类中毒禁忌证:青光眼、幽门梗阻及前列腺肥大心肌梗死、心动过速及高热者慎用44阿托品的不良反应常见的不良反应有口干、视力模糊、心悸、皮肤干燥、潮红、体温升高、排尿困难、便秘等45与阿托品比较，山莨菪碱和东莨菪碱区别？山莨菪碱维持了外周（胃肠、腺体）的作用东莨菪碱维持了中枢和眼部作用46阿托品的合成代用品—自学二、N胆碱受体阻断药（一）除极化型肌松药—琥珀胆碱（二）非除极化型肌松药—筒箭毒碱自学表2-5