胰岛素及口服降糖药

胰岛素及口服降糖药糖尿病发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；分类•Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病–β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏•Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)糖尿病治疗方法及展望Ⅰ型糖尿病•普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射)•普通胰岛素结构改造(猪胰岛素β链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替)•重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素•胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、β细胞系、非胰岛细胞等）Ⅱ型糖尿病•控制饮食•药物治疗•常用药物种类磺酰脲类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）•胰岛素治疗正常阈浓度Ⅱ型阈浓度绝对不足相对不足Ι型青少年型胰岛素依赖型Ⅱ型成年型胰岛素非依赖型尿糖阳性尿糖不定一、胰岛素胰岛素的结构•分子量为56kD的酸性蛋白质•由两条多肽链以二硫键共价相连•A链有21个氨基酸残基•B链有30个氨基酸残基。胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响•糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。•脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，FFA、酮体生成减少。•蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。•钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。•加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少作用机制胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物•两个13kD的α-亚单位•两个90kD的β-亚单位α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。作用机制假说•胰岛素诱导第二信使形成•与INsRα-亚单位结合，激活β-亚单位的自身磷酸化，激活β-亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应•使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运体内过程口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，t1/2仅为9-10分钟，但作用可维持数小时主要在肝、肾灭活•经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。•用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定•中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射临床应用重症糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症•重度感染•消耗性疾病•高热、妊娠、创伤•手术的各型糖尿病其它含胰岛素的制剂极化液•由胰岛素、葡萄糖与KCl组成•纠正胞内缺K+•提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心率失常能量合剂•由胰岛素、ATP与辅酶A组成•用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰胰岛素休克–精神病不良反应低血糖反应：•血糖2.77mmol/L(50mg%)致死•及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖•注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应：异体蛋白进入人体所致反应性高血糖：•低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖胰岛素耐受性局部反应：脂肪萎缩胰岛素耐受性–胰岛素抵抗(insulinresistance,INR)定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低分类•急性型：血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量•慢性型：每日需用胰岛素200u以上，且无并发症抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）二、口服降糖药１、磺酰脲类甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齐特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone)(１)、药理作用机制降血糖•内源性胰岛素释放增加（胰岛β细胞）•降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力）对水排泄的影响•氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用对凝血功能的影响•第三代磺酰脲类•抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力(２).体内过程口服易吸收血浆蛋白结合率很高t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，作用最弱主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出(３)、临床应用糖尿病•胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）•对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量氯磺丙脲：•促进ADH分泌，治疗尿崩症(４).不良反应胃肠道反应中枢神经系统症状粒细胞减少，黄疸及肝损害持久性低血糖(５).药物相互作用血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。口服避孕药使胰岛素分泌功能下降乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖２.双胍类药理作用•使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加•促进组织对葡萄糖的摄取•减少肝细胞糖异生•减慢葡萄糖在肠道的吸收•增加胰岛素与胰岛素受体结合•降低胰高血糖素临床应用•轻症糖尿病，肥胖病人不良反应•乳酸性酸血症及酮尿•苯乙双胍（70年后弃用）３.α-葡萄糖苷酶抑制剂新型口服降糖药机制•在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶•阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少•服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量四.胰岛素增敏剂(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性)噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）临床应用•产生胰岛素抵抗的糖尿病病人•Ⅱ型糖尿病不良反应•嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染•曲格列酮明显肝毒性药理作用•改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖•纠正脂质代谢紊乱•改善高血压：收缩压、平均血压、舒张压均下降•对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治作用抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生Thanks