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第37章胰岛素及口服降血糖药InsulinandOralHypoglycemicDrugs第一节胰岛素（insulin）胰岛素为酸性蛋白质，胰腺β细胞分泌。临床制剂：牛、猪胰腺提取。人工合成：利用大肠杆菌经重组DNA技术。Thr1958年12月底，研究项目正式启动后，中国科学院生物化学研究所与中国科学院有机化学研究所、北京大学化学系有机教研室合作。大兵团作战1965年9月17日，经过6年多的艰苦工作，第一次用人工方法合成了一种具有生物活力的蛋白质———结晶牛胰岛素。1966年12月27日，是毛泽东73岁生日的第二天，《人民日报》发表了一篇社论，宣布“我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素”。瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席、教授蒂塞刘斯对人工合成胰岛素给予很高的评价：“你们可以从教科书中知道怎么造原子弹，但是你们绝不可能从教科书中学会人工合成胰岛素。”言下之意，人工合成胰岛素是一项独创性的科学研究成果。基于种种原因，人工合成胰岛素被大家认为是中国人获得诺贝尔奖的最好机会之一。人工合成胰岛素合成胰岛素为何无缘诺奖：研究方法无创新【体内过程】1.口服无效，皮下注射吸收快；2.肝、肾的胰岛素水解酶或蛋白水解酶破坏，t1/210min。【药理作用】1.糖代谢：降血糖（正常、糖尿病人）血糖去路↑：促糖原合成，加速glycose细胞内转运；促氧化和无氧酵解；血糖来源↓：抑制糖原异生、分解。2.促进脂肪合成，抑制分解（使FFA↓酮体↓）；3.增加氨基酸的转运，促进蛋白质代谢，抑制分解。4.↑心率，心肌收缩力↑，肾血流量↓5.促进K+内流，细胞内K+↑【作用机制】【临床应用】用于indulin缺乏的各型糖尿病：1重症糖尿病（insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM）；2NIDDM饮食控制、口服药无效；3发生各种急性或严重并发症：酮症酸中毒、高血糖高渗性昏迷4合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术5细胞内缺钾（与glucose合用）【分类】1.短效普通胰岛素静脉立即作用持续2h皮下0.5~1h6~8h2.中效低精蛋白锌胰岛素皮下2~4h18~24h珠蛋白锌胰岛素皮下2~4h12~18h3.长效精蛋白锌胰岛素皮下3~6h24~36h4.单组分insulin，纯度99%【不良反应】1.低血糖：最常见、最重防治措施：病人熟知反应轻度，服糖水、进食。重度（昏迷、休克），iv50%G.S2.过敏反应：较多见，一般反应轻，偶见休克动物来源和纯度。3.胰岛素抵抗①急性:见于合并感染、创伤、手术等;②慢型:胰岛素200U/日以上，无并发症者原因：受体前异常(insulinantibody)、受体数目或亲和力减少受体后失常（glucose转运及酶系统失常）改换制剂或高纯度胰岛素。第二节口服降血糖药口服药方便，但作用弱，起效慢，不能代替胰岛素用于轻、中度病人。一、胰岛素增敏药罗格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（pioglitazone）【作用和用途】1.改善胰岛素抵抗、降血糖单用：血糖↓（空腹、餐后血糖），游离脂肪酸↓合用：降低IDDM、胰岛素抵抗（骨骼肌、脂肪、肝）疗效各种口服药单用。2．纠正脂肪代谢紊乱：2型病人甘油三酯↓，HDL-C↑,抑制LDL氧化修饰3．防治2型病人血管并发症：抑制血小板聚集、炎症、内皮增生、抗动脉粥样硬化、延缓蛋白尿的发生。4．改善胰岛β细胞功能：增加胰岛中胰岛素，减少β细胞衰退死亡。应用：胰岛素抵抗、2型病人。【作用机制】竞争性激活过氧化物酶体增值受体γ（peroxisomalproliferatoractivatedreceptorγ，PPARγ），调节insulin反应性基因转录。【不良反应】1.安全性和耐受性较好，低血糖发生率↓2.疼痛（头、骨骼、肌肉痛）、胃肠反应、肝毒性二、磺酰脲类常用药物：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列苯脲、格列齐特等【药理作用】1.促胰岛素的释放（作用胰岛β细胞受体→阻滞K+通道，K+外流↓→膜去极→促钙通道开放→钙内流↑，促胰岛素释放）。2.提高靶细胞对胰岛素结合力（增加靶细胞胰岛素受体数及亲和力）抑制胰高血糖素释放抑制胰高血糖素释放提高靶细胞对胰岛素敏感性3.抗利尿作用：促进ADH分泌和作用血小板粘附力减弱等【应用】1.非胰岛素依赖性轻、中度病人近期有效率70-80%（丧失胰岛分泌功能无效）2治疗尿崩症：仅用氯磺丙脲【不良反应】发生率较高，常见：皮肤过敏、胃肠反应。低血糖：主要氯磺丙脲持续低血糖。过量：肝损坏，粒细胞↓。三、双胍类甲福明（二甲双胍）；苯乙福明（苯乙双胍）作用:降血糖（对正常人无效）机制:抑制食物吸收和糖原异生；促进组织利用葡萄糖抑制胰高血糖素释放应用:轻度糖尿病，丧失胰岛功能有效。适合肥胖病人及单用饮食控制无效者不良反应常见：胃肠反应严重：乳酸血症甲福明少见，故较常用。四、其他类阿卡波糖（acarbose）1.α-葡萄糖苷酶抑制剂，减少糖类水解及产生葡萄糖，延缓吸收2.单用或合用，病人餐后血糖瑞格列奈（repaglinide）1.促进insulin释放，降低餐时血糖2.用于2型糖尿病或对磺酰尿类过敏者