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胰岛素及口服降糖药糖尿病概况:发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；我国约有6000万人临床表现:为持续高血糖的生化特征，症状为“三多一少”，即多饮、多尿、多食和体重减少。病因:与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；80%DM死于心血管并发症合并高血压：31.9%合并心血管：15.9%合并脑血管：12.2%合并眼病：34.3%最终发展为失明合并肾病：33.6%最终发展为尿毒症糖尿病危害糖尿病的诊断标准有糖尿病症状并且随机血葡萄糖浓度≥200mg/dl（11.1mmol/L）或者空腹血浆葡萄糖浓度≥126mg/dl（7.0mmol/L）或者OGTT(糖耐量试验)2小时血葡萄糖浓度≥200mg/dl（11.1mmol/L）糖尿病新分型1型糖尿病A.免疫介导性B.特发性2型糖尿病其他特殊类型妊娠糖尿病(GDM)糖尿病治疗的原则纠正糖尿病患者不良的生活方式和代谢紊乱以防止急性并发症的发生和减小慢性并发症的风险提高糖尿病患者的生活质量和保持患者良好的感觉是糖尿病治疗目标中不可缺少的成分考虑到患者个体化的要求并不可忽略患者的家庭和心理因素糖尿病治疗饮食治疗运动治疗药物治疗血糖自我监测第一节胰岛素糖尿病治疗药物一.胰岛素胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛，其中最重要的有A和B细胞。A细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素；B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素。D细胞数量较少，分泌生长抑素。胰岛素的结构56kD的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸残基。胰岛素的来源天然：猪、牛胰腺提取基因工程:人基因在大肠杆菌表达(人Insulin)用苏氨酸取代猪Insulin第30位的丙氨酸获得人Insulin猪、牛Insu1in化学结构相似，仅个别氨基酸不同，猪Insulin与人的Insulin较接近，过敏性较少po无效，须注射给药,皮下注射吸收快(前臂,腹臂)主要在肝肾被水解灭活有中、长效制剂(均为混悬液)，不能iv胰岛素的体内过程糖代谢：降血糖胰岛素的药理作用脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，FFA、酮体生成减少。蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。促进细胞生长Insulin作用于Insulin样生长因子-1受体(IGE-1R)胰岛素通过作用于胰岛素受体，通过一素列的信号传导途径，最终影响各类物质代谢过程。胰岛素的作用机制胰岛素信号转导示意图1型糖尿病2型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重合发症酮症酸中毒重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病胰岛素的临床应用低血糖反应：原因：剂量过大所致,严重可昏迷,休克或死亡处理：及早发现和摄食，或服用糖水，严重者立即注射50%葡萄糖注意：鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷胰岛素的不良反应过敏反应：原因：普通insulin具有抗原性所致,牛Insulin多见表现：一般轻微、短暂；偶见过敏性休克处理：改用其它种类Insulin（如猪），高纯制剂或人Insulin反应性高血糖：低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖局部反应：脂肪萎缩,可选用纯度高制剂胰岛素耐受性附：胰岛素耐受性–胰岛素抵抗(insulinresistance,INR)定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低分类急性型：原因：血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：指每日需用胰岛素200u以上，且无并发症的糖尿病病人原因：复杂，胰岛素抗体增多，影响胰岛素转运受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）第二节口服降糖药磺脲类双胍类a-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）胰岛素促泌剂一、磺酰脲类甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齐特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone)(一)、药理作用降血糖内源性胰岛素释放增加（胰岛β细胞）提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力抑制胰高血糖素分泌对水排泄的影响氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用对凝血功能的影响抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力(第三代磺酰脲类)(二).体内过程口服易吸收血浆蛋白结合率很高t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，作用最弱在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出(三)、临床应用糖尿病胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量氯磺丙脲：促进ADH分泌，治疗尿崩症(四).不良反应胃肠道反应中枢神经系统症状粒细胞减少，黄疸及肝损害持久性低血糖(五).药物相互作用血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。口服避孕药使胰岛素分泌功能下降乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，故饮酒会引起低血糖二.双胍类代表药:二甲双胍（metformin）苯乙双胍(phenformin)药理作用使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加促进组织对葡萄糖的摄取减少肝细胞糖异生减慢葡萄糖在肠道的吸收增加胰岛素与胰岛素受体结合降低胰高血糖素临床应用轻症糖尿病，肥胖病人不良反应乳酸性酸血症及酮尿苯乙双胍（70年后弃用）目前西方国家已禁用该类药物三.α-葡萄糖苷酶抑制剂新型口服降糖药机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量α-糖苷酶肠微绒毛碳水化合物（双、多糖）葡萄糖/单糖拜唐苹抑制碳水化合物的分解拜唐苹四.胰岛素增敏剂(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性)胰岛素增敏剂是增强胰岛素对靶器官作用的一类新的抗糖尿病药物，代表药物:噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）药理作用改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖纠正脂质代谢紊乱改善高血压：收缩压、平均血压、舒张压均下降对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治作用抗动脉粥样硬化,明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生临床应用产生胰岛素抵抗的糖尿病病人Ⅱ型糖尿病不良反应嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染曲格列酮明显肝毒性2型糖尿病的治疗程序新诊断的2型糖尿病患者饮食控制、运动治疗超重/肥胖非肥胖二甲双胍或格列酮类或α-糖苷酶抑制剂磺脲类或格列奈类或双胍类或α-糖苷酶抑制剂以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+α-糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意血糖控制不满意血糖控制不满意非药物治疗口服单药治疗口服药间联合治疗2型糖尿病的治疗程序（续）口服药联合治疗以上两种药物之间的联合磺脲类或格列奈类+α-糖苷酶抑制剂或双胍类或磺脲类/格列奈类+格列酮类*血糖控制不满意磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类或磺脲类/格列奈类+α-糖苷酶抑制剂血糖控制不满意血糖控制不满意口服药**和胰岛素（中效或长效制剂每日1-2次）间的联合血糖控制不满意多次胰岛素***胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗注：*有代谢综合征表现者可优先考虑；**肥胖、超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类；***如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂