胰岛素口服降糖药

胰岛素及口服降糖药天津医科大学药理教研室李欣糖尿病概述糖尿病（Diabetesmellitus）是一种全身慢性代谢性疾病。是由于胰岛素分泌绝对或/和相对不足，胰岛素的生物效应降低，引起的以高血糖为特征的一组代谢病。糖尿病研究历史《黄帝内经》：消渴汉，张仲景，《金匮要略》：男于消渴，小便数多，日饮一斗，小便亦一斗。明，《赵氏医贯》：饮一升，溺一升，饮一斗，溺一斗，试尝其味甘而不咸。1672年，Thomuswillis命名“Diabetesmellitus”。糖尿病并发症急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷、酮症酸中毒慢性并发症：动脉粥样硬化：心、脑神经病变；多发性周围神经病变；皮肤及其它：皮肤溃疡、皮肤真菌感染、急性细菌性感染糖尿病的分类Ⅰ型糖尿病-胰岛素依赖性糖尿病（幼年型）（insulindependentdiabetesmellitus，IDDM）自身免疫机制引起B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏Ⅱ型糖尿病-非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulindependentdiabetesmellitus，NIDDM）B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗胰腺具有内分泌功能的部分为胰岛，有五种功能不同的细胞类型：A细胞，20％，分泌胰高血糖素（glucagon）；B细胞，75％，分泌胰岛素（insulin）；D细胞，5％，分泌生长抑素（SS）；D1细胞，分泌血管活性肠肽（VIP）；PP细胞，分泌胰多肽（PP）。胰岛素（insulin）结构：A、B两条多肽链组成的酸性蛋白质，A链含21个aa残基，B链含30个aa残基，A、B两链通过两个二硫键共价相连。胰岛素的发现1926年，首次从动物胰脏中提取到胰岛素结晶1955年，阐明胰岛素序列的一级结构1965年9月17日，中国首次完整人工合成了结晶牛胰岛素。这是当时人工合成的具有生物活性的最大的天然有机高分子化合物，实验的成功使中国成为第一个合成蛋白质的国家。胰岛素来源动物胰岛素：从猪和牛的胰腺中提取。半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。生物合成人胰岛素：利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素。体内过程是一种蛋白质，易被酶消化，口服无效，注射给药，皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显。主要在肝、肾和肌肉中被谷胱甘肽转氨酶还原二硫键成巯基，使A、B两链分开灭活，进而被蛋白酶水解成短肽或aa。严重肝肾功能不良影响其灭活。药理作用糖代谢：加速全身组织（除脑）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源，降低血糖。1）促进葡萄糖进入细胞,加速葡萄糖的利用。2）促进肝脏等对葡萄糖的酵解和氧化。3）促进肝、肌糖原的合成和储存。4）促进葡萄糖转变为脂肪和氨基酸。5）抑制糖原分解和异生，使血糖降低。食物甘油aa乳酸肝糖原血糖CO2H2O能量脂肪肝/肌糖原尿糖××脂肪代谢：增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪的合成；抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素及高血糖素的脂肪分解作用。蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流。钾离子转运：促进K+进入细胞增加细胞内K+浓度，降低血钾。胰岛素的生理作用作用（↑合成，贮能）糖尿病三多一少物质代谢糖全身组织对糖的摄取储存、利用血糖尿糖渗透性利尿多饮多尿尿糖排出多多食脂合成，抑制分解脂脂、蛋大量分解体重蛋合成，抑制分解蛋作用机制胰岛素受体由2个亚单位和2个β亚单位经二硫键连接组成。亚单位裸露在细胞膜外，有胰岛素结合部位；β亚单位是带有酪氨酸蛋白激酶（TPK）活性的跨膜蛋白。胰岛素与亚单位结合β亚单位自身磷酸化，进而激活亚基上的TPK其他细胞内活性蛋白的系列磷酸化级联反应产生降血糖等生物效应。胰岛素受体结构及信号转导示意图临床应用糖尿病1）IDDM2）NIDDM经饮食控制和口服降糖药不能控制者3）发生各种急性或严重并发症的糖尿病：如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。高钾血症：胰岛素及Glu进入细胞时，可将K+带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治疗高钾血症。纠正细胞内缺钾：合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾液静滴，促进K+进入细胞，用于心急梗死早期，可防止心肌兵变时的心律失常。不良反应低血糖反应：最常见和严重的不良反应，胰岛素过量所致，表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、焦虑、振颤等；严重可致低血糖休克，大脑皮质功能明显失调，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。过敏反应：来自动物的胰岛素与人的结构有差异，具有抗原性；制剂纯度低，杂质所致。胰岛素抵抗1）急性抵抗：多因并发感染、创伤、手术等应激状态所致，使胰岛素作用锐减，需增加胰岛素剂量达数百乃至数千单位。（原因：出现血中拮抗胰岛素作用的物质增多；pH降低时，可减少胰岛素与受体结合；血中有大量游离脂肪酸和酮体，妨碍葡萄糖摄取、利用。办法是消除诱因并加大用量。）2）慢性抵抗：因为体内产生了抗胰岛素抗体；靶细胞膜上胰岛素受体数目减少；靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩。胰岛素制剂分类及特点分类药物注射途径作用时间（h）给药时间适应症开始高峰维持短效普通胰岛素静脉皮下立即0.5～10.52～425～10急症时早、中、晚餐前半小时重症抢救中效低精蛋白锌胰岛素皮下2～48～1218～24早、晚餐前1小时血糖波动大不易控制患者珠蛋白锌胰岛素皮下2～46～1212～18早、晚餐前1小时长效精蛋白锌胰岛素皮下4～616～1824～36早、晚餐前1小时长期维持注射方法注射器注射、胰岛素高压注射器、胰岛素注射笔、胰岛素泵是胰岛素注射装置发展史上的“四部曲”。注射器:经济胰岛素笔:不疼胰岛素泵:接近人体需要胰岛素销售状况2003年全球胰岛素市场已达40多亿美元我国注册的进口胰岛素主要有美国礼来、丹麦诺和诺德的人胰岛素产品，已占据了国内医院1／3左右的市场。市场上销售最好的是中效胰岛素，位居第二的是短效胰岛素。口服降血糖药胰岛素增敏药磺酰脲类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏药一类具有2,4-二酮噻唑烷结构的化合物。能改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗和相关的代谢紊乱，对Ⅱ型糖尿病和心血管并发症疗效明显。药物罗格列酮rosiglitazone吡格列酮pioglitazone曲格列酮troglitazone环格列酮ciglitazone恩格列酮englitazone药理作用改善胰岛素抵抗、降低高血糖1）罗格列酮治疗II型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗；与磺酰脲类或二甲双胍联合治疗可显著降低胰岛素抵抗，并使B细胞功能改善。2）明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平。改善脂肪代谢紊乱：显著降低Ⅱ型糖尿病者的甘油三酯，增加总胆固醇和HDL-C水平。防治Ⅱ型糖尿病血管并发症：可抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球的病理改变。改善B细胞功能：增加胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素的含量，阻止胰岛B细胞衰退；降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平，保护B细胞。作用机制与临床应用是过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPARγ）强激动剂。PPARγ在调控脂肪细胞分化和调控糖、脂肪、能量代谢等多种代谢中起着重要作用，与调节胰岛素反应性基因转录有关。用于治疗胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病。不良反应贫血、水肿、嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。应常规检测肝功能。磺酰脲类第一代：在磺胺类药物基础上发展而来甲苯磺丁脲tolbutamide,D860氯磺苯脲chlorpropamide第二代：苯环上接带芳香环的碳酰胺，作用数十至百倍格列苯脲gluburide，优降糖格列吡嗪glipizide，吡磺环己脲格列美脲glimepiride第三代：在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，还具改变PLT功能格列奇特gliclazide体内过程口服吸收快，血浆蛋白结合率高，肝代谢：氧化成羟基化合物,并迅速从尿中排出。药理作用及机制降血糖：对正常人和胰岛功能尚存者。①刺激胰岛B细胞释放胰岛素：与磺酰脲受体结合→阻滞ATP敏感钾通道→细胞膜去极化→钙通道开放→细胞内Ca2+↑→胰岛素释放；②降低血清糖原水平；③增加胰岛素与靶组织的亲和力，增强胰岛素作用。抗利尿作用：氯磺苯脲可用于尿崩症的治疗。降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向可能有益。第三代药物有此作用。临床应用胰岛功能尚存的轻、中型Ⅱ型糖尿病；尿崩症不良反应胃肠道症状：上腹部不适、恶心、腹痛、腹泻等。皮肤过敏，白细胞减少，嗜睡，神经痛。少数患者出现黄疸及肝损害，应定期检查肝功能和血象。严重为持久性低血糖，老年、肝肾功能低下者易发生。双胍类甲福明（metformin，二甲双胍）苯乙福明（phenformin，苯乙双胍）明显降低糖尿病患者血糖，对正常人无影响降血糖机制：抑制肠壁细胞吸收Glu；增加骨骼肌和周围组织摄取和利用葡萄糖；提高霸组织对胰岛素的敏感性；抑制糖原异生；抑制高血糖素释放等。应用于轻症糖尿病，尤其肥胖及饮食控制无效者。不良反应1）消化道症状：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等。2）因增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多，可出现乳酸性酸血症、酮血症。α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（acarbose）伏格列波糖（voglibose）作用机制：在小肠中竞争性抑制-葡萄糖苷酶，使淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖减慢，因而吸收延缓，血糖峰值降低。用于轻中度Ⅱ型糖尿病人。主要不良反应为胃肠道反应（腹胀、产气增多等）。瑞格列奈（repaglinide）为“第一个餐时血糖调节药”。模仿胰岛素生理性分泌而促胰岛素分泌。用于2型糖尿病及老年、糖尿病肾病和对磺酰脲类过敏者