脑卒中急性期药物治疗-李小刚

1脑卒中急性期药物治疗李小刚北京大学第三医院神经科2治疗脑卒中时有三种最尴尬的情况控制不住的TIA无法控制的卒中进行加重将脑梗死治疗成“脑出血”3循证医学证明的有效治疗方法4提要1.概况2.溶栓治疗3.各国指南4.其他药物治疗5.总结5提要1.概况2.溶栓治疗3.各国指南4.其他药物治疗5.总结6卒中——危害严重的全球性问题LancetNeurol.2009;8(4):345-54.死亡率：7我国是全球卒中的第一大国中国3个城市的卒中发病率我国每年新发脑卒中200万人，卒中死亡人数165万人WorldHealthOrganization.AtlasofHeartDiseaseandStroke.Stroke,2006,37:63-68.3个国家每年卒中死亡人数13576.1150020406080100120140160北京上海长沙0165775120406080100120140160180中国印度俄罗斯8急性缺血性脑卒中的诊断标准1.急性起病；2.局灶性神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；3.症状和体征持续数小时以上(溶栓可参照适应症选择患者)4.排除非血管性脑部病变；5.脑CT或MRI排除脑出血和其他病变，有责任缺血病灶1,2,3,4同时满足为可能的缺血性卒中，24小时以上可能性更大1,2,3,4.5同时满足为肯定的缺血性卒中1狭窄的溶栓治疗时间窗2TIA取消了时间的限制?9如何诊断急性缺血性脑卒中?主要是与TIA鉴别以往观点：24小时。但溶栓治疗的时间窗有限，急性缺血性卒中及时诊断尤为重要,有影像学责任病灶时不必等新的TIA定义取消了时间限定，而是基于组织学定义，如何区别脑梗死还是TIA关键是看影像上是否存在组织学病变，如DWI异常;(Stroke,2009;40:2276-2293)没有影像学资料时还可用24小时界定目前对于缺血性卒中的诊断尚无统一标准，多是基于临床表现，同时影像学证实责任病灶(CochraneDatabaseofSystematicReviews2008,Issue4)理想：有影像学证实现实：溶栓时间窗短暂，影像学检查耗时10按照病理生理演变过程，临床上将缺血性卒中分为超早期，为发病的６小时内；早期，为发病的6～72小时内；急性后期，为发病的72小时～1周内；恢复期，发病的一周后。11缺血时间6小时半暗带(可挽救的组织)坏死区超早期12时间就是大脑“Thetypicalpatientloses1.9millionneuronseachminuteinwhichstrokeisuntreated”13RF（危险因素）AS斑块破裂凝血系统血小板血栓或栓塞缺血性卒中炎症再灌注疗法(溶栓、支架术等)抗凝、抗血小板（抗血栓）抗缺血狭窄≧70%动脉支架/CEA抗RF①④③②⑤14按不同时间分期来确定治疗方针卒中分类定义治疗方针超早期指发病6小时之内,此时半暗带还存在，为治疗的最关键时期溶栓、降纤、抗凝、抗血小板聚集剂、血液稀释疗法、脑保护剂等早期指发病后6-72小时，此时半暗带已消失此期溶栓治疗已无意义。降纤可试用，但时间不宜过长。抗凝也可试用，但效果不一定。抗血小板聚集剂可用。脑保护剂应在此时使用。急性期后期指发病后72小时到1周，仍然处于急性期，但病期相对延长此期主要控制感染和其他并发症。治疗以抗血小板聚集剂为主。溶栓、降纤意义不大。抗凝可试用，但效果不肯定。脑保护剂应在此期用。恢复期指发病1周以后，此期病情稳定，肢体功能逐步恢复治疗以抗血小板聚集剂为主。脑保护剂也重要。应积极配合康复治疗。15提要1.概况2.溶栓治疗3.各国指南4.其他药物治疗5.总结16溶栓治疗80年代以来已成为缺血性脑血管病的首选方法。分为静脉溶栓、动脉溶栓和动静脉溶栓静脉溶栓时间窗是发病后3-4.5小时内动脉溶栓时间窗是发病后6小时内17药物的选择溶栓药：通过酶促反应裂解血栓中的纤维蛋白支架而使血栓溶解的药物。人体内有纤溶和凝血两大系统。纤溶系统主要由纤溶酶原、纤溶酶原激活物（PA）、纤溶酶以及纤溶酶原激活物抑制剂组成，是清除体内纤维蛋白凝块的酶系统。溶栓治疗即通过人为输入大量纤溶酶原激活物，激活纤溶酶原，启动纤溶系统，使纤溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶使血栓或栓塞内纤维蛋白降解为纤维蛋白降解产物，从而使血栓或栓塞溶解。溶栓治疗的药物–无定向性纤溶药，如链激酶、尿激酶、重组链激酶等–有定向性纤溶药，如组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和重组t－PA等。18链激酶streptokinaseSK第一代尿激酶urokinaseUK第一代沙芦普酶saruplaseorscu-PA第二代阿尼普酶anistreplaseorAPSAC第二代阿替普酶alteplase第二代西替普酶silteplase第二代那替普酶nalteplase第二代雷特普酶reteplase第三代19静脉溶栓链激酶:共三个报告。美国、欧洲（MAST-E）、意大利（MAST-I）起病6小时之内随机、双盲、安慰剂对照临床试验失败，由于治疗组症状性脑出血和死亡率增多，试验提前终止。20尿激酶Urokinase,UK1951年由Wiuiams发现由人尿或人肾培养物制得的一种丝氨酸蛋白酶，由二条多肽链组成，对纤维蛋白原为非选择性，可直接活化纤维蛋白溶解酶原，使纤溶原中的精氨酸560-颉氨酸561的肽键断裂转变为纤溶酶，产生纤溶作用。21低分子量激活全身性纤溶的作用较激活纤维蛋白上的纤溶酶原强，易引起出血．半衰期１４分钟优点：对新鲜血栓溶解迅速对人体无抗原性注意：较大剂量可出现不同程度的出血22组织型纤溶酶原激活剂（tissuetypeplasminogenactivatort-PA）重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinantt-PA:rt-PA）23t-PA——第二代溶栓药物人体纤溶系统生理性激活剂无抗原性具有纤维蛋白特异性的溶栓剂对血压无影响再闭塞率低颅内出血率低24rt-PA溶栓机理选择性纤溶酶原激活物rt—PA对血栓表面的纤维蛋白具有较高的亲和力和专一的定向作用，其分子有一个纤维蛋白结合点，当与纤维蛋白结合时其触媒活性可增加1000～1800倍，使纤溶酶原迅速转化为纤溶酶来溶解血栓。rt—PA不易于循环中的纤溶酶原结合，当血栓表面的纤溶酶释放入血循环后，可被血中的抗纤溶酶迅速灭活，一般不会引起全身性纤溶状态，所以出血副作用比较少。25药物特点SK、UK：–非选择性溶栓药物，无纤溶特异性。–血栓及血浆内纤溶酶原全部激活。–作用时间长。–有引起全身器官出血的潜在危险t-PA：–具有纤溶特异性。–仅与血栓中纤维蛋白结合。–出血发生率7.9%，纤溶活性增加400倍。–半衰期短，作用时间更短。–价格昂贵。26急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的发展FirstuncontrolledandnotCT-basedseriesinthe1960sStreptokinase(链激酶)–Firstsmall-sizeJapaneserandomised-controlledtrials(RCTs)intheearly1990s–ASK,MAST-E,MAST-ISomeefficacysignal3hoursSKcurrentlyabandoned:highhaemorrhageriskandexcessmortalityAdventofrt-PAinthelate1980s,firstdosefindingstudiesLargescaleRCTsofrt-PAinthe1990s–rt-PA:ECASSI,NINDS(1995),ECASSII(1998),ATLANTIS(1999)Meyeretal.Neurology1963;13:927–937.ZeumerH,HackeW.FortschrNeurolPsychiat1982;50(11):366–367.Morietal.Neurology1992;42(5):976–982.Yamaguchietal.CerebrovascDis1993;3:269–272.Donnanetal.JAMA1996;276(12):961–966.MAST-EInvestigators.NEnglJMed1996;335(3):145–150.MAST-IInvestigators.Lancet1995;346(8989):1509–1514.27NINDS(美国）19952008ECASS(欧洲)ECASSII(欧洲/大洋洲)ATLANTIS2005SITS-MOST(欧盟)2007ECASSIII1996199719981999200020012002200320042006美国FDA批准加拿大批准德国批准全欧洲EMEA批准STARS(美国)CASES(加拿大)PoolanalysisofNINDS/ECASS/ATLANTISReviewofThrombolysisforAISEPITHETSITS-ISTR28rt-PAStudies:NINDSParts1and2–ResultsNINDSInvestigators.NEnglJMed1995;333(24):1581–1587.NINDSpart2,placeboNINDS,rt-PAmodifiedRankinScale(mRS)17.321.48.912.515.57.117.39.117.012.113.320.07.920.612.6%morert-PAtreatedpatientsinfavourableoutcome012345629rt-PAStudies:ECASSIandII–DesignHackeetal.JAMA1995;274(13):1017–1025.Hackeetal.Neurology1999;53(Suppl7):S3–S14.Hackeetal.Lancet1998;352(9136):1245–1251.ECASSIECASSII6-hourtimewindowPatients620800Dosage1.1mg/kg(max.100mg)0.9mg/kg(max.90mg)InclusionClinicalsymptomsCT:Nobleed,nomajorearlyinfarctsignsPrimaryEndpointsmRSandBI*dichot.mRS(0–1vs2–6)AnalysisIntentiontoTreat(ITT)TargetPopulation(TP)IntentiontoTreat(ITT)Alternativedichotomi-sation(mRS0–2vs3–6)*BI=BarthelIndex30DesignStartedwith0–6hours,afterapproval0–3hoursitchangedto3–6hours,andlater3–5hoursbecauseofsafetyconcerns5–6hours,twosubstudies(A,B)Slowrecruitment,totalnumberofpatients547Symptom-andCT-based,ECASScriteria(largeinfarction)Dosage0.9mg/kg(max.dose90mg)rt-PAStudies:ATLANTISClarketal.JAMA1999;288(21):2019–2026.Clarketal.Stroke2000;31(4):811–816.31Globaloutcome(mRS0–1,BarthelIndex95–100,NIHSS0–1)day90,adjustedoddsratiowith95%confidenceinterval,n=2775Hackeetal.Lancet2004;363(9411):768–774.CombinedAnalysis:NINDS,ECASSI+II,ATLANTISTimeInter