致QT延长药物的研究

Jean-PhilippeCouderc,PhD,MBAUniversityofRochesterMedicalCenterHeartResearchFollow-UpProgram,CardiologyDepartmentRochester,NY,USA致QT延长药物的研究OnlineSymposiumISHNE2007背景I•获得性的长QT综合征同许多药物相关,而这些药物因同多种心律失常事件及心源性猝死有关,已退出市场.•这些药物大多作用于HERG，导致心肌细胞内特定钾电流(IKr)减少及延迟心室复极过程.目前将体表心电图(ECG)上QT间期延长作为心脏或非心脏性药物的致尖端扭转性室速潜能的一种标志。最近，继非心脏性药物特非那定*及西沙比利**致心源性猝死的几项各案报道后,美国食品药品管理局(FDA)建议制药公司对所有新药都需测定其潜在的致QT延长作用.–(*)WoosleyRL,ChenY,FreimanJP,GillisRA.Mechanismofthecardiotoxicactionsofterfenadine.JAMA1993Mar24;269(12):1532-6.–(**)MohammadS,ZhouZ,GongQ,JanuaryCT.BlockageoftheHERGhumancardiacK+channelbythegastrointestinalprokineticagentcisapride.AmJPhysiol1997Nov;273(5Pt2):H2534-H2538.背景II•上述药物对体表心电图上QT间期的延长并非一成不变,提示以心电图为标记的局限性.•因此，除测定QT间期外，设计一种方法——通过依靠其他参数来评价药物诱导的致复极异常心脏毒性以及反映IKr的阻滞程度显得非常重要。先天性或获得性LQTS中,QTc超过500ms作为尖端扭转型室速(TdPs)发生的明确易感因素已被广为接受,而QTc小于500ms时室速的发生风险相对降低.大多数获得性或先天性LQTS患者表现为QTc500ms,该临界值对明确诊断诊及预后评估的意义都模棱两可(*).用以识别先天性LQTS室性心律失常易感性并评价药物对IKr的抑制作用的新的生物标记物的出现,弥补了QT间期测量的不足，引起了人们极大的兴趣。本文阐述了在过去2-3年间纽约罗彻斯特心脏随访研究项目中的五个研究.其中多个研究与药物公司及CROs合作进行.(*)CoudercJP,McNittS,XiaJ,ZarebaW,MossAJ.RepolarizationmorphologyinadultLQT2carrierswithborderlineprolongedQTcinterval.HeartRhythm2006Dec;3(12):1460-6.我们已经在先天性LQTS中掌握了什么?T波形态同先天性LQTSMossAJ,ZarebaW,BenhorinJetal.ECGT-wavepatternsingeneticallydistinctformsofthehereditarylongQTsyndrome.Circulation.1995;92:2929-2934.•基于对153个家系成员连锁标记的观察:•染色体3(n=47),染色体7(n=30),染色体11(n=76)•1995年发表的先天性LQTS患者表型－基因型的相关性研究*支持体表心电图上T波形态学的改变同复极离子流异常动力学的联系.3号染色体SCN5A钠通道基因突变的患者有特征性的晚发T波,而这同7号染色体上异常基因携带者(HERG/KCNH2突变,LQT2)的振幅低、中度延迟的T波明显不同，这两种复极形式同11号染色体异常基因携带者(KCNQ1,LQT1)的基底宽、延迟的T波也不相同.(*)MossAJ,ZarebaW,BenhorinJetal.ECGT-wavepatternsingeneticallydistinctformsofthehereditarylongQTsyndrome.Circulation.1995;92:2929-2934.T波形态学研究的合理性LQTS的早期诊断很必要,因为多种预防性治疗可以有效减少致死性心律失常的发生风险.尽管基因检测是验证LQTS患者异常基因的金标准,但其并不容易实施(患者拒绝),过于昂贵,或确定结果.因此,评价电脑ECG对LQTS疑似患者的临床初筛(先于基因分型)是否有效显得非常重要,该研究有两个特殊目的:研究1:T波形态学能否增加QT间期接近正常的LQTS基因突变携带者的识别率？研究2:T波形态是否能鉴别基因特异性的LQT综合征?LQTS的早期诊断很必要,因为不同预防性治疗可以有效减少致死性心律失常的发生风险:外科去神经、beta-受体阻滞剂、心脏起搏器及植入型除颤器.诊断依靠患者的心脏病史、校正心率后QTc的延长.首先,多个国际注册的先天性LQTS的研究显示:QTc的延长并不能作为识别LQTS的最佳指标,也无助于识别基因突变类型(KVLQT1,KCNH2,SCN5A……).体表心电图上:10-15%的LQTS患者并没有异常的QTc延长(1),因此,人们可能会质疑将异常T波形态作为LQTS突变表型的益处。其次,这些患者中,仅确定是否有LQTS是不够的,明确患者的突变类型极大的利于选择合适的治疗策略.尽管基因检测是明确LQTS患者基因异常的金标准,但其并不容易被接受(患者拒绝),过于昂贵,或确定结果太慢.因此，评价电脑ECG用于LQTS疑似患者的临床初筛(先于基因分型)的有效性显得非常重要。(1)ZarebaW,MossAJ,SchwartzPJetal.Influenceofgenotypeontheclinicalcourseofthelong-QTsyndrome.InternationalLong-QTSyndromeRegistryResearchGroup.NEnglJMed1998October1;339(14):960-5LQT2患者的复极波形CoudercJP,McNittS,XiaJ,ZarebaW,MossAJ.RepolarizationmorphologyinadultLQT2carrierswithborderlineprolongedQTcinterval.HeartRhythm2006December;3(12):1460-6CoudercJP,McNittS,XiaX,ZarebaW,MossA.J.DiscriminationofhERGcarrierfromnon-carrierpatientswithborderlineprolongedQTcintervals.ComputersinCardiology,ValenciaSpain,IEEEComputersPress,2005p.125-8研究1本研究基于先天性LQTS的国际注册研究资料研究#1:LQT2综合征中,11%的LQT2患者校正心率后QT间期正常(≤0.44s),至少一半的LQT2患者QTc≤0.47s.因此,很有必要开发一种比测量QT延长更好的心电图诊断技术来识别疑似LQT2.多种非侵入性标识已被用来替代或者补充那些遗传性或获得性致QT延长的危险因素.上述方法基于静态或动态的复极形态:T波顶点到T波终点(TpTe)的延长,QT离散度,异常T波形态,运动试验的RT滞后,微伏水平的T波电交替及复极变异性.在本研究中,为确定T波形态在识别LQT2中的作用,我们调查了LQT2国际注册研究中的LQT2基因型携带者和非携带者大样本队列。我们推测体表心电图中KCNH2(HERG)突变表型的表达是对QT间期延长的补充,可利于识别LQT2患者.合并使用其他已知的有效参数进行心电图分析可以帮助内科医生对LQTS疑似患者进行床旁临床诊断.-所有QTc值(n=159)-接近正常的QTc间期(390to470ms,n=95)LQT2患者QT间期的分布*Bazet校正QT间期研究1研究1由基因检查确定为KCNH2突变的人群组成.本组包括国际LQTS注册研究中的52个家系.经检测证实的遗传型LQTS家系成员被分为携带者和非携带者.本分析并没有包括17岁以下的受试者,因为T波形态与年龄有关,且成年前常观察到复极异常.(*).应用标准化基因检测确定每位受试者的KCNH2突变.所有受试者签署基因和临床研究的知情同意书.我们研究该人群中QTc值的分布.此分布显示LQT2突变携带者和非携带者之间有明显重叠区域.该“灰色”区域解释了以QT间期作为LQTS标记的局限性.选择QTc在390至470ms的心电图,我们建立了QT间期接近正常的亚组(最初研究人群的60%).应用数字标准12导心电图对此研究人群进行描记.B.SurawiczandS.R.Parikh,PrevalenceofmaleandfemalepatternsofearlyventricularrepolarizationinthenormalECGofmalesandfemalesfromchildhoodtooldage,J.Am.Coll.Cardiol.,vol.40,no.10,pp.1870-1876,Nov.2002研究人群非-受体阻滞剂治疗非-受体阻滞剂治疗390≤QTc≤470非携带者携带者非携带者携带者N90694649女性(%)61.158.078.359.2*年龄(岁)32.914.437.817.032.4±13.836.7±16.6既往CE5.631.9*6.526.5*心率(次/分)71.713.867.012.6*76.2±13.166.7±12.6*CE:心脏事件*p≤0.05,†p≤0.01非携带及携带人群进行比较研究1该研究集中分析无-受体阻滞剂治疗及QTc接近正常的亚组.因为钾离子流可被自主神经系统调整,所以应用-受体阻滞剂可以影响复极过程并潜在影响T波形态.该研究分析了46名KCNH2/HERG基因突变携带者及49名非携带者.LQT2携带者中女性比例明显偏低.同预期一致的是,基因突变携带者心脏事件发生率高,且心率偏低(p=0.05).复极参数非携带者携带者人数4649T波幅度(mV)0.24±0.120.16±0.07*QT峰(ms)293.9±24.5336.2±33.6*QT(ms)368.928.4428.135.5*QTc(ms)412.617.7435.4±18.6*RR(ms)807.1±136.2972.7±149.1*R(mV/标准)-0.017±0.009-.010±0.005*L(mV/标准)0.013±0.0060.006±0.003*TpTe(ms)74.7±9.993.0±25.8*T对称0.80±0.360.76±0.38T波对称是指T波左右支斜率的比率*p0.05研究1上表显示，测量LQT2携带者及非携带者(QTc接近正常)的心电图得到的复极参数的平均值及标准差.大部分参数提示两组间有统计学差异,如前者QT间期的延长更长、T波振幅更低、复极更慢(T波上升和下降斜率），但T波对称并没有提示两组有显著差异.应用T波形态鉴别携带及非携带者390=QTc=47001020304050607080901000102030405060708090100100-特异度(%)敏感度(%)QTc,αL,RRQTcQTc,RR模型中校正性别Log(p/(1-p))=-44.0+0.083QTc-0.013RR-318αL非-受体阻滞剂治疗,390≤QTc≤470研究1应用多参数统计模式验证T波形态的意义.在逐步回归模式中,不管有无LQT2突变，T波左斜率可改善患者的心电图分级.此图描述了以QTc,RR及T波左斜率为模式的ROC曲线.在幻灯片底部列出了最适模式的逻辑方程.此模式经过性别校正.该预初研究的主要结果证实，当用临界QTc区分LQT2携带及非携带者时,T波形态可作为QT延长的补充；QT间期接近正常的KCNH2基因