艾滋病药物研究进展

中国科技论文在线抗艾滋病药物的研究进展毕毅徐进宜吴晓明(中国药科大学药物化学教研室，南京210009)E-mail:[e-mail]中文摘要本文对已经上市和正在进行临床及临床前研究的抗艾滋病药物进行了综述，其中包括传统的蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，昀新发展的融合抑制剂以及具有抗HIV活性的天然化合物等。关键词艾滋病，抗人类免疫缺陷病毒，蛋白酶抑制剂，逆转录酶抑制剂，融合抑制剂1981年，人类首次发现由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的艾滋病，自此艾滋病在全球迅速蔓延，严重威胁人类的健康和生命安全。HIV主要有HIV-1和HIV-2两种亚型，其中HIV-1危害性昀大，全世界HIV感染者和AIDS患者人数不断增加，我国HIV感染者每年以30%的速度增长，若不加以控制，2010年HIV感染人数将可能达到1000万。1987年，第一个抗艾滋病药物齐多夫定上市以来，抗艾滋病药物有了突飞猛进的发展。传统的抗艾滋病药物以病毒复制过程中的蛋白酶和逆转录酶为靶点，进入二十一世纪以来，研究人员的视线转移到很多新的靶点上来，如反义核苷酸药物，融合抑制剂，各类编码基因拮抗剂，新受体合成阻断剂等，部分化合物及肽类化合物已进入临床前及临床阶段研究，与传统的抗艾滋病毒药物相比，具有药效明显，专一性强，毒副作用低等优点。新靶点药物，复方制剂药物和天然化合物是将来发展抗HIV药物的重要方向。(1)-(3)本文将对2000年以来国外批准上市的新药以及正在研究中的前景较好的药物进行综述：1国外批准上市的药物（3）-（13）2000年至今，有7个新药首次批准进入临床使用，目前抗HIV药物研究发展迅速。1.1Lopinavir(1)&nitonavir(2)(Kaletra)由雅培公司开发的Kaletra是HIV蛋白酶抑制剂的复方制剂，于2000年9月由FDA批准与逆转录酶抑制剂药物联合用于治疗HIV感染，本复方制剂有胶囊和口服液两种剂型，胶囊每粒含lopinavir133mg&ritonavir33mg,口服液每毫升含lopinavir80mg&ritonavir20mg。NNONHONHOOCH3CH3OHSNNNHOCH3ONHNHOHOONS(1)(2)体外试验表明，该复方制剂的ED50比单用ritonavir低10倍。体内试验表明，HIV患者口服lopinavir400mg和ritonavir100mg,一日两次，3-4周后，ritonavir的Cmax为9.6μg/ml,Tmax为4hr,t1/2为5-6小时，ritonavir抑制lopinavir通过细胞色素P450CVP3A代谢，使ritonavir的AUC增加100多倍，复方制剂中的抗HIV活性主要中国科技论文在线治疗方案中处方量昀大的蛋白酶抑制剂类复方制剂，与抗逆转录病毒药物联用，一日两次，每次胶囊3粒或者口服液5毫升，与食物同用，不良反应较轻，耐受性较好，常见不良反应有头痛，腹痛，恶心，呕吐，腹泻，虚弱，转氨酶升高，高血糖，脂肪代谢异常，脂肪再分布等，偶见血友病患者出血的可能性增加的现象。该药市场潜力巨大。1.2lamirudine(3)&zidorudine(4)&abacavir(5)(Trizivir)由葛兰素史克公司开发的Trizivir于2000年11月由FDA批准上市，剂型为片剂，含lamirudine150mg,zidorudine300mg,abacavir300mg.SONNNH2OOH(3)ONNOHOON3(4)OHNNNNNHNH2.H2SO4(5)体外试验表明，复方中的三个组分具有协同作用，合并用药并不增加其细胞毒性也不改变药动学参数。成人HIV感染者口服一日两次，一次一片，单药的不良反应不增加复方的不良反应，2001年在澳大利亚，西班牙等国家上市，2002年在中国，香港上市，2002年的全球市场销售额达到4.73亿美元，但是美国AIDS健康基金会认为该药的病毒学有效率差，已计划向FDA提出从美国市场撤消的请求。1.3tenofovirdisoproxilfumarate(Vilead)(6)由Gilead公司开发的Vilead是核苷类逆转录酶抑制剂，2001年10月由FDA批准上市，剂型为片剂，每片300mg,与其他抗逆转录酶药物联合用于治疗HIV感染。该药为核苷类逆转录酶抑制剂tenofovir的酯类前药，它提高了tenofovir的口服吸收性和细胞对药物的摄取，从而提高了该药的口服生物利用度。体外试验表明，该药为HIV逆转录酶竞争性抑制剂和DNA末端终止剂。体内试验表明，Vilead迅速水解为tenofovir,然后在激酶的作用下转化为tenofovir的二磷酸化活性代谢物，这种代谢物可以通过竞争性抑制HIV逆转录酶进入病毒DNA，终止DNA链的延长。HIV感染者口服Vilead一天300mg,连用28天，Cmax为326μg/ml,稳态AUC为3020ng.h/ml,t1/2为14.4hr,药物主要通过肾小球和肾小管排泄。该药口服，一天一次，一次一片，已经成为HAART疗法的药物组分之一，常见不良反应为恶心，呕吐，腹泻，头痛，腹痛，虚弱，食欲不振等，与其他抗逆转录酶药物联用可能会出现罕见的肝脂肪变性和乳酸性酸中毒，严重的可危及生命，本产品市场前景良好，预计市场潜力约8亿美元左右，但是FDA昀近向生产厂家发出警告，提醒其要重视该药物的潜在的不良反应的危险性，不应该将该药称为“奇迹药物”进行不实的宣传。NNNNNH2OPOOOOOOOOO.OHOOHO(6)中国科技论文在线(Reyataz)(7)由施贵宝公司开发的Reyataz是氮杂多肽类HIV蛋白酶抑制剂，2003年6月由FDA批准上市与逆转录酶抑制剂联用治疗HIV感染，剂型为胶囊，规格分别有每粒100，150，200mg。CH3ONHONHONHNONHONOMe.H2SO4(7)该药可以选择性抑制病毒特异的Gap和Gap-Pol多聚蛋白，从而阻止成熟病毒颗粒的形成。体外试验表明，该药对奈韦拉平，阿巴卡韦等药物具有拮抗作用，与其他蛋白酶抑制剂以及去羟肌苷，拉米夫定等联用有加成作用而且不增加细胞毒性。体内试验表明，HIV感染者口服该药400mg,一天一次，连用29天，稳态Cmax为1.92-5.38μg/ml,Tmax为2hr,t1/2为6.5hr,AUC为2.1-42.5μg.h/ml.成人HIV感染者口服该药400mg,一日一次，与其他抗逆转录酶药物联用治疗，耐受性较好，常见不良反应为轻度至中度的恶心，头痛，腹泻，皮疹等。1.5enfuvirtide(Fuzeon)(8)H3COTyrThrSerLeuIleHisSerLeuIleGluGluSerGluAsnGluGluGluLeuLeuGluLeuAspLysTrpAlaSerLeuTrpAsnTrpPheNH2(8)由罗氏公司开发的Fuzeon是HIV融合抑制剂，2003年5月由FDA批准上市，用于经HAART治疗无效或者耐药的HIV感染者，剂型为皮下注射剂，每瓶装90mg.该药通过与HIV病毒糖蛋白gp41亚单位的结合使病毒与细胞膜融合所需要的构象改变，从而阻断病毒进入宿主细胞。该药是第一个通过这种新机制赏识的抗HIV感染的多肽类药物。体外试验表明，该药对齐多夫定，拉米夫定，印地那韦等各种抗逆转录病毒的药物具有协同或者加成的作用，对这些药物产生耐药的临床分离株没有交叉耐药性。体内试验表明，对HIV感染者单次皮下注射90mg,平均Cmax为4.4-7.4μg/ml,AUC为43.7-67.9μg.h/ml,Tmax为8hr,该药代谢为氨基酸，在体内循环，t1/2为3.2-4.4hr.该药用于成人以及十六岁以上儿童，皮下注射90mg,一日两次，与抗逆转录病毒药物联用，常见不良反应为注射部位疼痛，硬结，红斑，结节，囊肿，瘙痒等，大约有9%有局部反应的患者应该止痛或者限制活动。1.6emtricitabine(Emtriva)(9)由Gilead公司开发的Emtriva是核苷类逆转录酶抑制剂，2003年7月由FDA批准上市，与其他抗逆转录酶药物联用治疗HIV感染，剂型为胶囊，每粒200mg.中国科技论文在线(9)Emtriva是拉米夫定的5-氟取代衍生物，作用机制和抗病毒谱与拉米夫定相当。体外试验表明，该药对于各种抗逆转录病毒药物有加成或者协同作用。体内试验表明，HIV感染者口服一日25-400mg，连用10-14天，稳态Cmax为1.1-2.5μh/ml,给药24小时的AUC为6.9-13.1μg.h/ml,平均口服生物利用度为93%。成人HIV感染者与其他抗逆转录病毒药物联用，口服200mg,一日一次，常见不良反应为轻度至中毒的恶心，头痛，腹泻，皮疹等，与其他抗逆转录病毒药物联用时个别患者出现乳酸性酸中毒或伴有脂肪变性的肝肿大。该药的耐药性的产生是由于逆转录酶基因密码子184位的蛋氨酸被缬氨酸或者异亮氨酸取代，其耐药株与多种抗逆转录病毒药物有交叉耐药性。1.7fosamprenavircalcium(Lexiva)(10)由葛兰素史克公司开发的Lexiva是HIV蛋白酶抑制剂amprenavir的前药，2003年10月由FDA批准上市，用于与其他抗逆转录酶药物连用治疗HIV感染，剂型为片剂，每片700mg.OHONHOHHONSONH2OPOOCa2+(10)该药在体外没有活性，口服后在体内经胃上皮细胞磷酸酯酶的作用转化为amprenavir。体内试验表明，HIV感染者口服1400mg,一日一次，平均Tmax为2.5hr,一日两次，平均Tmax为1.3hr，AUC为33.0μg.h/ml，多次服药或同时服用其他HIV蛋白酶抑制剂可以改变药动学参数。成人HIV感染者与其他抗逆转录病毒药物联用，口服本品1400mg,一日一次，常见不良反应为中度至重度恶心，呕吐，腹泻，头痛和皮疹。2研究中的具有新型作用机制的药物简介(1)-(3)(14)-(16)2.1反义寡核苷酸类药物GEM-92是由Hybridon公司研制的反义寡核苷酸类药物，它通过与病毒基因组某片段的结合从而抑制病毒的复制，目前已经进入Ⅱ期临床阶段。2.2整合酶抑制剂S-1360是由Shionogi公司研制，虽然整合酶抑制剂在理论上的功能为人们所熟知，但目前只有整合酶抑制剂S-1360进入Ⅱ期临床阶段。2.3结合蛋白类PRO-542是由ProgenicsPharmaceuticals研制，它是一种CD4-IgG2结合蛋白，是gp120env的拮抗剂，已经进入Ⅱ期临床阶段。2.4病毒成熟抑制剂PA-457是由Panacos公司研制，为HIV病毒成熟抑制剂，可在HIV病毒复制的不同阶段将其阻滞，通过干涉包裹于病毒颗粒外的衣壳的组装来发挥作用，特异性破坏gag的晚期过程，作用结中国科技论文在线果使感染细胞释放出来的新病毒丧失感染能力，开始进入Ⅰ期临床阶段。2.5天然化合物研究人员发现有很多的天然产物具有抗HIV感染的作用，如灵芝，姜黄素，白桦酸，金丝桃素等中草药提取物；从海洋植物中提取的多糖类物质以及含氰病毒蛋白-N等从动植物中分离得到的蛋白等。一般认为抗HIV的天然产物除其本身的作用靶点和机制外，还有免疫调节的作用，有助于改善HIV感染者免疫水平低下，能促进抗HIV感染的治疗。另外，近年来通过对现有抗HIV药物的合理应用，临床上已经开发出三联疗法或四联疗法，替代疗法，间断疗法，HAART疗法等多种行之有效的治疗方法。3结语综上所述，近二十年来研究人员已经积累了大量研发抗HIV药物的经验和教训，这对于今后这类药物的发展有着广泛而深远的影