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安全止血无忧手术苏灵注射用尖吻蝮蛇血凝酶HaemocoagulaseAgkistrodonforInjection国家一类新药目录止血药概况1蛇毒类凝血酶研究进展2苏灵基本信息3苏灵作用机理和临床应用4血管壁结构和功能的异常血小板数量或功能异常凝血系统或凝血因子功能异常纤溶系统功能异常局部组织损伤等多方面的因素止血药概况--出血原因资料来源：网站搜索、小组分析止血药概况--凝血过程血管前括约肌出现明显的收缩反应，官腔变窄，血流变慢，出血减少甚至停止血小板聚集形成血小板栓子（白色血栓），达到机械性堵塞的初步止血血浆凝固形成纤维蛋白，与红细胞、白细胞、血小板一起形成血栓，达到机械性堵塞的加固止血安络血（安特诺新）新凝灵酚磺乙胺ClicktoaddTitleClicktoaddTitle维生素K1维生素K3甲萘氢醌(维生素K4)Textinhere止血药分类按作用机理血管因素血小板血液凝固过程作用于血管的止血药促进血小板生成的止血药影响凝血因子的止血药抑制纤溶系统的药物或称抗纤溶剂促使纤维蛋白生成的止血药凝血酶原复合物ClicktoaddTitleClicktoaddTitle氨基已酸氨甲苯酸氨甲环酸鱼精蛋白抑肽酶人纤维蛋白原血凝酶凝血酶止血药概况--止血药分类手术出血疾病出血资料来源：小组分析止血药概况--止血药临床应用出血性疾病内科疾病出血内科手术外科手术血管血小板纤溶系统作用靶点安络血（安特诺新）酚磺乙胺（止血敏）新凝灵抑肽酶维生素K凝血酶氨基已酸鱼精蛋白氨甲苯酸氨甲环酸氨甲环酸凝血酶原复合物人纤维蛋白原血凝酶凝血因子纤维蛋白促使纤维蛋白生成类止血药分析*注：DIC=栓塞+出血资料来源：、血凝酶凝血酶作用机理凝血因子×Ⅲ凝血酶是凝血瀑布启动后由凝血酶原活化而成，作用于纤维蛋白原，生成纤维蛋白Ⅱ单体和多聚体同时活化凝血因子×Ⅲ，纤维蛋白Ⅱ多聚体在凝血因子×Ⅲa作用下相互交联聚合成难溶性纤维蛋白丝，即完成纤维蛋白原的第二步水解血凝酶可以间接促进凝血酶生成，同时降解纤维蛋白原，使其脱A肽生成纤维蛋白Ⅰ单体和多聚体，即完成纤维蛋白原的第一步水解不活化凝血因子×Ⅲ，不会造成正常血管内凝血可以全身应用和局部应用凝血酶只能局部应用，一旦入血将发生严重的凝血，导致DIC*作用机理凝血因子×Ⅲ注：血凝酶：巴曲酶+FXA目录止血药概况1蛇毒类凝血酶研究进展2苏灵基本信息3苏灵作用机理和临床应用4what？蛇毒蛋白水解酶丝氨酸蛋白酶类凝血酶蛇毒中含有多种蛋白水解酶蛇毒类凝血酶(SVTLE)是一种具有精氨酸酯酶和酰氨酶活性的丝氨酸蛋白酶，可在凝血过程中发挥重要作用，因其结构和功能与人类凝血酶相似，故称“类凝血酶”(Throm—bin·likeenzyme，TLE)类凝血酶（SVTLE）丝氨酸蛋白酶蛇毒蛋白水解酶蛇毒中蛋白水解酶根据酶的活性位点的不同，可以分为两种：丝氨酸蛋白酶和含金属的蛋白酶，后者底物较广，而丝氨酸蛋白酶底物则专一性较强，只作用于特定的肽键蛇毒类凝血酶（SVTLE）——性质资料来源：蛇毒类凝血酶的研究现状《中国药物应用与监测》2007年第6期制成药品基础研究阶段进口国产仿药1967198917672006•Fontana首先报道蛇毒的凝血和抗凝作用1936197820002009•奥地利著名毒蛇学家Klobusitzky首先在巴西矛头蝮蛇蛇毒中分离纯化Batroxobin(巴曲酶)•Esnoff从马来西亚红口蝮蛇蛇毒中提取了Arvin，英国TwytordLaboratorlesLed公司制成Ancrod(安克洛)蛇毒类凝血酶（SVTLE）——历史•MacFarlane等在蛇毒基础上建立了凝血瀑布学说•我国从瑞士引进立止血•国产类凝血酶类止血、抗凝药快速发展，如东菱迪芙、邦亭、巴曲亭、速乐涓等。•苏灵上市自主创新资料来源：蛇毒类凝血酶的研究进展《中国药学杂志》2008年2月第43卷第4期蛇毒类凝血酶的研究现状《中国药物应用与监测》2007年第6期目前国内上市的蛇毒类凝血酶止血药注射用尖吻蝮蛇血凝酶苏灵尖吻蝮蛇北京康辰蛇毒血凝酶注射液速乐涓蝰蛇合肥兆科注射用白眉蛇毒血凝酶邦亭长白山白眉蛇锦州奥鸿注射用血凝酶巴曲亭巴西矛头蝮蛇蓬莱诺康注射用血凝酶立止血巴西矛头蝮蛇瑞士素高通用名商品名来源生产企业苏灵注射用尖吻蝮蛇血凝酶HaemocoagulaseAgkistrodonforInjection2009一类立芷雪注射用血凝酶HaemocoagulaseAtroxforInjection1989瑞士进口巴曲亭注射用血凝酶HaemocoagulaseAtroxforInjection2001五类（老四类）邦亭注射用白眉蝮蛇血凝酶HaemocoagulaseforInjection2004五类（老四类）速乐涓蛇毒血凝酶注射液HaemocoagulaseforInjection2006五类商品名通用名英文名上市时间注册分类蛇毒血凝酶上市药品基本情况(1)资料来源：以上数据源自SFDA、CDE网站、产品说明书及公开发表的论文苏灵尖吻蝮蛇Agkistrodonacutus尖吻蝮蛇血凝酶29k全序列已知立芷雪巴西矛头蝮蛇Bothropsatrox(1)巴曲酶(2)因子X激活物42kN末端已知巴曲亭巴西矛头蝮蛇Bothropsatrox(1)巴曲酶(2)因子X激活物42kN末端已知邦亭白眉蝮蛇Agkistrodonhalys(pallas)(1)类凝血酶(2)类凝血激酶35kN末端已知速乐涓蝰蛇Viperarussellisiamensis(1)巴曲酶(2)因子X激活物------------资料来源：以上数据源自SFDA、CDE网站、产品说明书及公开发表的论文蛇毒血凝酶上市药品基本情况(2)商品名蛇毒来源活性组份分子量氨基酸序列苏灵是否否立芷雪是是否巴曲亭是是否邦亭是是是速乐涓是是是蛇毒血凝酶药品作用机理异同资料来源：以上数据源自公开发表的论文以及该产品资料商品名作用于纤维蛋白原激活凝血酶原激活凝血因子ⅩⅢ目录止血药概况1蛇毒类凝血酶研究进展2苏灵基本信息3苏灵作用机理和临床应用4苏灵基本情况通用名：注射用尖吻蝮蛇血凝酶商品名：苏灵注册分类：化药一类批准文号：国药准字H20080633研发单位：康辰医药股份有限公司北京新医药研究所生产单位：北京康辰药业有限公司新药证书和注册批件临床研究临床前研究基础研究1999年初分离出尖吻蝮蛇血凝酶的单一组分1998年初从华南尖吻蝮蛇蛇毒中发现一种新的具有止血作用的活性组分2005年12月完成Ⅲ期临床研究2004年12月完成Ⅱ期临床研究2003年10月完成Ⅰ期临床研究2002年8月完成全部临床前研究并获得临床研究批件2008年9月获得新药证书和生产文号（国药准字H20080633）2006年2月向SFDA申报生产注册药品申报苏灵经过了十年的研发历程苏灵得到了各级政府的大力支持项目名称支持部门国家863项目国家科技部国家中小企业创新基金项目国家科技部国家火炬计划国家科技部北京市重大科技项目北京市科委北京市高技术产业化项目北京市发改委北京市工业发展资金项目北京市工业促进局基因全序列发明专利基因全序列国际PCT*发明专利氨基酸全序列发明专利氨基酸全序列国际PCT发明专利制备方法与用途发明专利苏灵专利*PCT为PatentCooperationTreaty（专利合作协定）的简写苏灵临床研究单位卫生部北京医院医科院北京协和医院中国人民解放军总医院北京大学第一医院北京大学第三医院北京大学人民医院卫生部中日友好医院北京友谊医院北京同仁医院采集蛇毒广西医科大学蛇毒研究所蛇场蛇毒生产基地苏灵的生产从蛇毒源头控制质量1.对全国尖吻蝮蛇资源进行考察，确定蛇毒产地；2.建立稳定、规范的尖吻蝮蛇养殖和蛇毒供应基地；3.与技术实力较强的蛇毒研究专业机构合作；4.对蛇种鉴别、毒蛇养殖、蛇毒采集等过程制定质量标准并严格控制；5.每批蛇毒原料必须提供符合标准的检验报告，进厂后必须批批复检。苏灵的生产从蛇毒源头控制质量目录止血药概况1蛇毒类凝血酶研究进展2苏灵基本信息3苏灵作用机理和临床应用4分子结构结构：2个亚基组成的双链糖蛋白分子量：29500Da-A亚基15000Da-B亚基14500Da氨基酸：252个*-A亚基129个-B亚基123个*上述252个氨基酸测序已全部完成聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）呈单一区带电泳显示单一组分高效液相显示单一组分HPLC色谱呈单一对称峰资料来源：苏灵的HPLC色谱分析立芷雪巴曲亭同类产品的HPLC图谱资料来源：立止血宣传资料高效液相的纯度检测PA(purityangle)纯度角TH(threshold)阈值纯度检测：PA＜TH说明是纯的；反之不纯。苏灵：PA（0.085）＜TH（0.288）苏灵止血作用机理资料来源：尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用机制的研究《中国实验血液学杂志》JExpHematol2008;16(4)在正常的血管内不会形成血栓纤维蛋白Ⅰ促进纤溶系统的激活。在正常血管系统内苏灵没有诱发血小板聚集的作用。组织损伤时凝血因子Ⅲ与细胞膜紧密结合使生理性凝血过程局限于出血部位，纤维蛋白与凝血酶的高亲和性也限制凝血酶的扩散。资料来源：尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用机制的研究《中国实验血液学杂志》JExpHematol2008;16(4)毒理学研究1.急毒试验：大鼠和小鼠临床用药3000倍剂量给药未见毒性反应。2.长毒试验：犬和大鼠临床用药的42倍剂量给药，未见毒性反应，停药2周后未见迟发性毒性反应。3.致突变试验：阴性4.生殖毒性试验：阴性5.刺激性和过敏性试验：阴性6.一般药理试验：对神经、呼吸、心血管系统没有影响资料来源：苏灵基础研究数据Ⅰ期临床研究药代试验：30例分高中低3个剂量组，消除半衰期2.5小时，在血液中浓度高，无药物蓄积。耐受试验：单次给药30例5组，最大剂量6U；多次给药10例，每天1U，连续4天。结果未见不良反应。资料来源：单剂静注尖吻蝮蛇血凝酶在中国健康志愿者的药代动力学《中国临床药理学杂志》2006年11月第6期第22卷静脉注射尖吻蝮蛇血凝酶工期临床耐受性研究《中国药学杂志》20O5年1月第40卷第2期Ⅱ期临床研究方法：-随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床研究-低剂量（2U）、高剂量（3U）、安慰剂各60例-适应症为腹部切口出血。结果：-止血效果明显优于安慰剂，统计学有显著性差异；-未出现不良反应。资料来源：尖吻蝮蛇血凝酶对腹部手术切口止血作用的有效性和安全性《中国新药杂志》2006年第l6卷第l4期试验目的：进一步评价有效性和安全性设计原则：随机、双盲、阳性药（立止血）对照、多中心剂量/方法：2U，术前15-20分钟静脉给药观察例数：432例腹部中等手术病人（研究组324例、对照组108例）Ⅲ期临床研究目的与设计资料来源：尖吻蝮蛇血凝酶对外科腹部手术止血作用和凝血功能影响的多中心临床研究疗效指标苏灵立止血P止血时间（s）36.80338.1020.05出血量（g）3.774.000.05单位面积出血量（g/cm2）0.0910.0950.05Ⅲ期临床研究结果结果显示：-试验组止血效果略优于对照组。-未发生与药物相关的不良反应，安全性较好。资料来源：尖吻蝮蛇血凝酶对外科腹部手术止血作用和凝血功能影响的多中心临床研究苏灵对不同外科手术止血有效率（n=432)总有效率95.4%98.2195.3595.1810095.350102030405060708090100肝胆手术上胃肠手术直结肠手术妇科手术其他腹部手术苏灵对不同外科手术止血有效率（%）有效率（%）资料来源：苏灵III期临床数据统计分析高纯度高效止血99%高纯度，超过国家一类生化药物标准，消除杂质安全隐患。•每活性单位在微克级水平即可发挥止血作用。•Ⅲ期临床研究结果提示苏灵的止血效果略优于立止血，对外科手术切口止血的总有效率达95.4%更安全•急毒、长毒试验、致突变、生殖毒性试验、刺激性和过敏性试验、一般药理试验均阴性。•临床研究中无