药业新观察

药业新观察全球药物研发重大进展季度报告2008年第四季度（10月–12月）ThomsonReuters（汤森路透）凭借其世界顶级制药竞争性情报解决方案——ThomsonPharma®提供的战略性数据，为本季度变更临床研究阶段、获得批准及上市的最有前景的药物，给出了专家评议。PHARMAMATTERS|THEONESTOWHATCH通过本期《药业新观察》显示，无论经济发展如何，创新型制药公司仍坚守自己的研发线。本季度我们的名单中包括治疗癌症、HIV感染、哮喘及骨质疏松等疾病的潜在大众用药，但我们也还发现一些用于小群患者的有前景的“专科”小众用药。重磅药物模式似乎已成昔日辉煌，这些专科药物将是该行业的救命稻草。但它也存在问题，专科药物分摊到患者人头上的费用高，随着经济压力的加大，付款人可能会有理由决定限制这些治疗的补助标准，或者在制定计划时甚至拒之门外。与此同时，我们已经发现，随着经济的衰退，如果某品牌药有更便宜的仿制药，则付款人就不愿意提供品牌药。患者原来就担心仿制药的安全性和疗效，这样做着实让其心存余虑。若要他们报销自己信任品牌药费用的大头，则选择的余地将很小，要么在结束治疗前放弃原方案（或试用低于原来的处方剂量），或者整个疗程都用仿制药。确实，随着品牌忠诚度的瓦解，即使“信任的品牌”也不再像家喻户晓的商标名称那样同日而语了。经济复苏时，这些损失的销售量也不会突然回转到这些品牌上。这样的思考让人清醒，它让我们认识到制药行业前景到底有多乐观。研制新药绝不仅仅是度过经济危机的方法，它是对未来的投资——无论未来的不确定性有多大。我们来看看2008年10月到12月最有希望上市或获得批准、以及进入下一阶段临床研究的五个药物品种。关于ThomsonPharma的更多信息，请访问thomsonpharma.com，或发电子邮件至：[e-mail]|THEONESTOWHATCHPHARMAMATTERS|THEONESTOWHATCH最有希望上市或获批的药物药物疾病公司Lusedra™麻醉护理镇静MGIPharmaMozobil™癌症GenzymeZypadhera™精神分裂症EliLillyPromacta®特发性血小板减少性紫癜GlaxoSmithKlineTrilipix™混合性血脂异常Abbott/Solvay为手术诱导全身麻醉，在重症监护室内保持镇静，很多医院及门诊机构都转用静脉用药丙泊酚。1999年其全球销售额估计超过7.5亿美元。但是，已报道该药有些副作用，如心率减慢、血压降低、呼吸抑制、血脂水平升高、注射部位疼痛及可能有细菌感染。其中很多副作用可能是由于该产品的配方中含有不溶性脂质乳剂。为解决这些问题，Eisai公司的全资子公司MGIPharma公司研制了LusedraTM，即不含脂质乳剂的水溶性丙泊酚原药。Lusedra静脉注射后，在体内被碱性磷酸酶迅速转化为丙泊酚。III期试验均在无麻醉师时实施，已于2007年3月完成。这项试验中有252名患者做了支气管镜，被随机分配使用2mg/kg对照剂量的磷丙泊酚（fospropofol）或6.5mg/kg磷丙泊酚。首次推注6.5mg/kg磷丙泊酚患者的镇静成功率为88.7%，而对照患者为27.5%。两组的安全性相似，最常见的不良事件为一过性低氧血症。使用较高剂量磷丙泊酚的患者约有91.3%未使用其他镇静药物或通气便完成了手术，而对照者为41.2%。患者对该治疗表示了较高的满意度。2008年12月，FDA批准用Lusedra监测做诊断性或治疗性手术成人患者的麻醉护理镇静。ThomsonPharma预测其2011年的销售额可达9千万美元。再来看看癌症，本期《药业新观察》中几种新治疗药物位列第一的是Genzyme公司的MozobilTM，这是一种CXCR4抑制剂，干细胞移植中作为细胞动员剂注射使用。该药在2008年12月获得了美国的批准，与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联用于非霍奇金淋巴瘤及多发性骨髓瘤患者的干细胞移植。PHARMAMATTERS|THEONESTOWHATCH除了估计对有这些疾病的患者有效果外，Genzyme公司认为该药还可为移植中心带来经济效益，宣称该药可缩短成分输血的周转天数，让移植中心有计划地高效利用成分输血中心。有些患者因为单用当前的G-CSF治疗不能动员足够数量的细胞而需要第二次动员手术，Mozobil或许可减少这些患者人数。2008年6月，Genzyme公司宣布该产品在移植机构中的最高销售额每年可达4亿美元。欧盟的批准预计在2009年下半年通过，澳大利亚和巴西的批准将随其后。通过美国的一项同情性使用计划及欧洲一项类似的计划，已有一千多名患者使用过Mozobil。同时，还在对该药治疗急性髓性白血病开展II期研究。在本报告的下文中，我们再回头来看看非霍奇金淋巴瘤及多发性骨髓瘤。另一种通过全球批准的名药是ZypadheraTM，这是口服非典型抗精神病药ZyprexaTM（奥氮平）的长效注射制剂，由EliLilly公司研制，急性期用该药标准制剂治疗足以稳定控制的精神分裂症患者可用其维持治疗。精神分裂症需要长期治疗，治疗依从性差或不佳是个大问题，使用长效注射制剂治疗具有几点好处。健康专业人士可知道患者何时用过药，迅速知道患者无法回来按计划注射。与口服及短效注射制剂不同的是，长效注射制剂也可以维持稳定浓度的活性成分，使其在较长的时间内保持在治疗范围内。Zyprexa让EliLilly公司大获成功，2007年的处方药销售额位居前六（共47.6亿美元，同比增长9%），Zypadhera则欲再接再厉。这些销售额主要是在美国之外实现的。尽管抗精神病药是北美销售额排第三的药物，但它在美国最畅销名录中的表现则明显低得多。Zypadhera的批准重复了这一模式。EliLilly公司于2008年9月在新西兰获得了批准（名为ZyprexaAdheraTM），12月获得了欧盟的批准（名为ZypadheraTM）。在美国，获得批准更是坎坷。该公司在2007年7月首次申报，但2008年2月却收到了FDA的不可批准函。EliLilly公司在7月提交了完整答复。ThomsonPharma粗略估计其2011年的销售额将超过2.4亿美元。PHARMAMATTERS|THEONESTOWHATCH2008年11月，GlaxoSmithKline公司庆祝Promacta®获得了FDA的加速审批，Promacta是一种非肽类造血受体拮抗剂的口服片剂，它模拟血小板生成素等造血生长因子，用于特发性血小板减少性紫癜（IDP）的潜在治疗、化疗所致血小板减少及丙型肝炎感染相关血小板减少。Promacta是这类药物中第一个获得FDA批准的，2008年5月20日FDA肿瘤药物顾问委员会以16-0的表决结果，证明Promacta用于慢性ITP患者短期治疗的利大于弊，一致决定通过此批准。ThomsonPharma预测2011年的销售额将超过3亿美元。最新获得批准及已上市的药物综述中最后一个是TriLipixTM，它由Abbott与Solvay两家公司联合研制。该公司称其为“下一代非诺贝特”PPAR-α拮抗剂，剂型为缓释胶囊，用于混合性血脂异常的潜在治疗。它于2008年12月获得了FDA的批准，与一种他汀类药物联合使用。TriLipix因为是第一及唯一一种被批准这样使用的贝特类药物。随后可能申报其他治疗领域。同时，TriLipix加CrestorTM复方制剂（瑞舒伐他汀）治疗脂质疾病（包括高脂血症）还在进行III期临床试验，Solvay已启动了治疗糖尿病性黄斑水肿的II期试验。正进入III期临床试验的五种前景最好的药物药物疾病公司GS-101角膜移植排斥GeneSignalEdoxaban房颤DaiichiSankyoBelinostat外周T细胞淋巴瘤TopoTargetVP-003肢端肥大症IndevusJustiva®疤痕Renovo全球做得最多的移植手术是角膜移植术——每年做4万多例以治疗或预防失明。因此该手术可能是常规手术，但供体供应短缺，待做名单很长（长达两年），但该手术的失败率较高，5年内可高达35%。一般来说，移植失败的原因是机体的自身免疫系统。角膜本身在正常时是没有血管的，但在某些情况下会产生新的血管，如发生角膜移植排斥（CGR）时。目前还没有预防此综合征的治疗。GeneSignal公司希望其候选药物GS-101，即胰岛素受体底物-1（IRS-1）抑制反义寡核苷酸的滴眼液或眼膏，将能阻断角膜血管生成的路径，有效对抗CGR。PHARMAMATTERS|THEONESTOWHATCH2007年，GeneSignal公司从EMEA获得了“罕用药”及“快速通道”资格，以加速该药治疗CGR、新生血管性青光眼（NCG）及早产儿视网膜病变（ROP）的研制。治疗CGR的III期试验于2008年11月开始。该公司还在对该药治疗糖尿病性视网膜病变进行试验，并正在研制GS-101治疗酒渣鼻及银屑病的皮肤用制剂。心房颤动（AF）是不规则的心跳，当心房的跳动快而不一致时便会发生。AF患者发生卒中的风险升高五倍。事实上，单在美国每年大概就有9万例卒中是由AF导致的。此外，这些患者首次发生卒中比无AF的患者重，导致死亡率较高，住院时间较长。当前的标准治疗是用抗凝剂血小板，可能会与药物或食物发生严重的相互作用，故需密切监测。2007年5月，DaiichiSankyo公司宣布其抗凝剂edoxaban（撰写本报告之时为临时名字）就是最优先考虑的项目之一。这是一种直接的口服有效Xa因子抑制剂，该公司希望它不仅能有效治疗非瓣膜性AF，而且能治疗其他心血管适应症，如血栓栓塞。针对非瓣膜性AD的III期试验于2008年12月开始。在同一个月，我们看到TopoTarget公司研制的可注射氧肟酸盐组蛋白脱乙酰基酶belinostat，治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）正进入III期试验，这是继其6月份被FDA授予“快速通道”资格后开展的。PTCL大约占到所有非霍奇金西方患者的十分之一。几乎所有患者在用细胞毒素药物初次治疗后都可复发，5年生存率极差（不到30%）。有些化疗方案可用作补救治疗，但目前还没有批准专门针对此疾病的治疗。主要治疗仍是蒽环类方案，多半是联用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及泼尼松，PTCL对这些反应一般较差。我们将静观TopoTarget公司的更多消息。与此同时，Indevus公司正在研制VP-003，它是生长抑素类似物肽——奥曲肽作用时间长六个月的皮下植入剂型，用于肢端肥大症的潜在治疗。肢端肥大症是一种慢性内分泌疾病，一般发生于中年人垂体肿瘤产生过多生产激素时，导致某些骨、软骨、肌肉、器官及其他组织增大。Indevus公司宣称单在美国的目标市场是18000名患者，每年还有1000例新诊断病例。PHARMAMATTERS|THEONESTOWHATCH该植入剂使用该公司的Hydron给药平台研制，植入上臂内面，具有持续释放奥曲肽的特殊设计，可抑制生产激素的释放。Indevus公司还在对其治疗类癌瘤进行研究。治疗肢端肥大症的III期试验开始于2008年9月，美国的上市安排在2011年初。《看点》的长期读者或许记得我们提到过Justiva®，可减少疤痕形成的重组TGFβ-3真皮内皮下注射制剂。回溯2007年1月，我们报告了该候选药物刚在香港完成了II期有效性试验，Renovo公司的抗疤痕治疗Zesteem之前正在开发之中。Renovo公司仍打算成为销售减少疤痕形成药物的第一家公司，2007年6月Shire获得许可在欧洲之外研制和销售Justiva。同年12月，Renovo公司宣布了其II期试验的首批结果。Justiva达到了其主要判效指标，某些给药方案的疗效显著。同一受试者用Justiva治疗7个月伤口疤痕的外观较安慰剂治疗伤口改善。2008年4月该公司报告了12个月的数据，再次显示出显著疗效，特别是术前和术后间隔24小时用两次的方案。有了这些阳性