IDSA2016曲霉菌病诊治指南

12016IDSA曲霉菌病治疗指南山东中医药大学附属医院山东省中医院ICUPracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAspergillosis:2016UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.[J].Clinicalinfectiousdiseases,2016.2曲霉菌病是感染曲霉菌引起的一种真菌病，可累及皮肤、黏膜、眼、鼻、支气管、肺、胃肠道、神经系统、骨骼等多器官系统，严重者导致败血症，病例呈世界性分布。病原体曲霉菌属丝状真菌，是一种常见的条件致病性真菌，广泛分布于自然界，其感染者并不少见。时隔8年，美国感染病学会（IDSA）就曲霉菌病临床关注的热点问题，总结现有不同类型曲霉菌病相关证据，于近期发布了新版曲霉菌病诊治指南，替代2008旧版指南。该2016新版指南于近期发表在ClinicalInfectiousDiseases杂志上。真菌分类形态分类：•（1）单细胞真菌，细胞呈圆形或椭圆形，不产菌丝，包括酵母菌和类酵母样菌。a、酵母菌是由母细胞以芽生方式繁殖，如新型隐球菌。b、类酵母样菌以芽生方式繁殖，其不脱离母细胞的延长芽体称为假菌丝，亦称假丝酵母菌即为各种念珠菌。•（2）多细胞真菌，呈丝状，由菌丝和孢子组成，主要是霉菌如曲霉、毛霉菌•（3）双相型真菌，即同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝状，此两种形态可随条件改变而互变，如组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、马尔尼菲青霉菌等。•（4）细菌样真菌，如放线菌、诺卡菌属重要医学酵母菌分类条件致病酵母菌念珠菌属非念珠菌属白念珠菌非白念珠菌隐球菌属毛孢子菌属克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母属红酵母属酵母属红酵母属~60%IDSA2008：侵袭性曲菌病的病原体•侵袭性曲霉菌病例中最常见的病原体：烟曲霉菌•其次为：黄曲霉菌、黑曲霉菌和土曲霉菌•某些情况下：黄曲霉菌、土曲霉菌是最常见的病原体•土曲霉菌对两性霉素B(AMB)耐药•黄曲霉菌、lentulus曲霉菌、构巢曲霉菌、焦曲霉菌、灰绿曲霉菌也存在耐药ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–608?1234567易感者如何预防曲霉菌病？何为易感人群？如何确立侵袭性曲霉菌病的诊断？选用何种抗真菌药治疗及预防侵袭性曲霉菌病？侵袭性曲霉菌病推荐治疗方案和辅助治疗方法都有哪些？有哪些预防性治疗推荐方案、治疗适宜人群以及如何处理突破性感染？何时对患者进行经验性治疗？如何处理慢性曲霉菌病、过敏综合征或非侵袭性综合征？易感者如何预防曲霉菌病？何为易感人群？19侵袭性真菌感染的高危人群侵袭性真菌感染高危因素念珠菌感染*1曲霉感染*2•严重粒细胞缺乏•免疫功能低下•移植•入住ICU•住院时间延长•糖尿病•肾功能衰竭•血液透析•使用广谱抗生素•中心静脉插管•严重粒细胞缺乏•免疫功能低下•实体器官移植•入住ICU•血液肿瘤•骨髓移植•长期应用激素治疗•慢性阻塞性肺病(COPD)*念珠菌感染高危因素还包括：胃肠外营养、使用免疫抑制剂、肿瘤和化疗、急性重症胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手术等；曲霉感染高危因素还包括：实体器官肿瘤、HIV感染、重度烧伤、免疫抑制剂治疗、营养不良等。1、Sotrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.2、MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205-16.侵袭性念珠菌病的危险因素最常见的危险因素•使用广谱抗生素•使用中心静脉置管•接受静脉营养•中性粒细胞减少患者•使用植入性修复器械•接受免疫抑制药物治疗(糖皮质激素、化疗药物和免疫调节剂)ClinicalInfectiousDiseases2009;48:000–000IDSA2008：一流行病学与感染风险因素（1）应将住院的异体造血干细胞移植（HSCT）接受者安置在受保护的环境中，以减少霉菌暴露机会（强烈推荐；证据级别低）。（2）也应给予其他严重免疫功能低下的、易发生侵袭性曲霉菌病（IA）的高危患者相应防护措施，如急性白血病正在接受诱导/再诱导化疗方案治疗者（强烈推荐；证据级别低）。（3）若住院无法提供防护病房的条件，推荐此类患者入住单独病房，且病房远离施工场地，也不允许将绿植或鲜花带入病房（强烈推荐；证据级别低）。（4）建议对IA高危门诊患者采取合理防护措施，以减少霉菌暴露机会，包括避免园艺、施肥劳作或密切接触装修或施工场地（强烈推荐；证据级别低）。（5）白血病诊疗中心与移植中心应当定期监测侵袭性霉菌感染。若发现霉菌感染率超过基线水平，或者非高危人群发生侵袭性霉菌感染，应当立即对医源性感染情况进行评估（强烈推荐；证据级别低）。12如何确立侵袭性曲霉菌病的诊断？213现代诊断观念倡导分级诊断确诊临床诊断拟诊二曲霉菌病的诊治（6）在临床实验室推广使用分子生物学诊断技术以前，推荐采集足量组织和体液样本同时送检组织病理学/细胞学检查与真菌培养。如果分离培养得到非典型菌株或考虑存在耐药，可采用分子生物学实验方法进行菌种鉴定（强烈推荐；证据级别低）。（7）对于采用PCR法化验血检测IA尚存争议。（8）建议临床医生根据个案情况谨慎使用PCR试剂盒检测感染，根据具体试剂盒方法学与检测特点解读化验结果。使用该方法诊断时，应结合其他诊断性检测结果及临床具体情况（强烈推荐；证据级别中等）。15二曲霉菌病的诊治（9）对于特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、造血干细胞移植HSCT），推荐使用血清和支气管肺泡灌洗液（BAL）中的半乳甘露聚糖（GM），作为诊断IA的精确标志物（强烈推荐；证据级别高）。（10）不建议对接受抗真菌治疗或预防性治疗的患者常规筛查血液GM，但可对这类患者的支气管镜样本检测GM（强烈推荐；证据级别高）。（11）不建议对实体器官移植（SOT）接受者或慢性肉芽肿性疾病（CGD）患者筛查GM（强烈推荐；证据级别高）。16二曲霉菌病的诊治（12）推荐对于高危患者（血液系统恶性肿瘤、HSCT），使用血清试剂盒检测（1→3）-β-D-葡聚糖诊断IA，但不具有曲霉菌特异性（强烈推荐；证据级别中等）。（13）当临床怀疑侵袭性肺曲霉病（IPA）时，无论胸片结果如何，推荐行胸部CT扫描检查（强烈推荐；证据级别高）。（14）不建议在行胸部CT扫描检查时常规使用造影剂（强烈推荐；证据级别中等）。当结节或肿块靠近大血管时，推荐使用造影剂（强烈推荐；证据级别中等）。17二曲霉菌病的诊治（15）建议在治疗至少2周以后行胸部CT扫描，以评估IA对治疗的反应；如果患者临床病情恶化，提示更早期进行CT评估（较弱推荐；证据级别低）。当结节靠近大血管时，可能需要更加频繁地监测（较弱推荐；证据级别低）。（16）推荐对IPA疑似病例行BAL支气管镜检查（强烈推荐；证据级别中等）。患有重大合并症者不宜行BAL检查，如低氧血症、出血、需输注血小板的难治性血小板减少症。对于患有外周结节性病变者，BAL回收量较低，应考虑行经皮或经支气管肺活检。推荐标准化BAL采集过程，并将BAL样本常规送检行真菌培养和细胞学检查，以及行以非培养法为基础的各项检查（如GM）（强烈推荐；证据级别中等）。18选用何种抗真菌药治疗及预防侵袭性曲霉菌病？319抗真菌谱新型隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌白念热带近平滑克柔光滑烟曲霉伊曲康唑镰刀菌足放线菌毛霉根霉梨头霉卡氏肺孢子菌制霉菌素脂质体阿尼芬净米卡芬净卡泊芬净拉夫康唑泊沙康唑伏立康唑氟康唑两性霉素B抗菌药真菌阿尼芬净米卡芬净抗菌药真菌二曲霉菌病的诊治（17）两性霉素B脱氧胆酸盐及其脂质衍生物，是曲霉菌感染初始治疗以及伏立康唑无法给药时补救治疗的适宜选择（强烈推荐；证据级别中等）。（18）对于长期中性粒细胞减少患者及肺移植接受者，可考虑使用两性霉素B雾化吸入制剂进行预防性治疗（较弱推荐；证据级别低）。（19）棘白菌素是补救治疗IA的有效药物（单用或联合用药），但不建议作为IA常规单药治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）。21二曲霉菌病的诊治（20）多数患者可优选三唑类药物防治IA（强烈推荐；证据级别高）。（21）唑类用药者血药浓度达到稳态时，推荐进行治疗药物监测（TDM）（强烈推荐；证据级别中等）。（22）临床医生应当了解唑类抗真菌药（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）血清谷浓度及可能的药物交叉反应，如与环孢菌素、他克莫司和西罗莫司（及其他CYP3A4底物如酪氨酸蛋白激酶抑制剂）的相互作用，以优化疗效并避免潜在毒性作用（强烈推荐；证据级别中等）。22二曲霉菌病的诊治（23）多烯类或唑类药物与棘白菌素联合用药，可发挥药物协同或加强作用。然而，目前试验研究尚未得到确切结论（较弱推荐；证据级别低）。（24）不建议在初始感染阶段对分离菌株常规抗真菌药敏试验，而应作为疑似唑类耐药、抗真菌药治疗无反应者或用于流行病学研究时的参考方法（强烈推荐；证据级别中等）。23侵袭性曲霉菌病推荐治疗方案和辅助治疗方法都有哪些？424二曲霉菌病的诊治（25）推荐使用伏立康唑作为主要治疗用药（强烈推荐；证据级别高）。（26）对于强烈怀疑IPA的患者，有必要在进行诊断性评估的同时，尽早开始抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别高）。（27）替代治疗用药包括两性霉素B脂质体（强烈推荐；证据级别中等）、艾沙康唑（强烈推荐；证据级别中等）或两性霉素B其他脂质制剂（较弱推荐；证据级别低）。25二曲霉菌病的诊治（28）对于确诊为IPA的患者，可考虑使用伏立康唑和棘白菌素的联合抗真菌治疗（较弱推荐；证据级别中等）。（29）不建议使用棘白菌素作为主要治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）。当唑类和多烯类抗真菌药禁用时，可使用棘白菌素（米卡芬净或卡泊芬净）治疗（较弱推荐；证据级别中等）。（30）建议持续治疗IPA至少6～12周，治疗时间很大程度上取决于免疫抑制程度及持续时间、病灶部位和病情改善的证据（强烈推荐；证据级别低）。26二曲霉菌病的诊治（31）对于成功治疗IPA且后续仍需维持免疫抑制状态者，应当进行二级预防治疗用来防止复发（强烈推荐；证据级别中等）。（32）在可行的情况下，建议在抗曲霉菌治疗的过程中减少免疫抑制剂用量或不用药（强烈推荐；证据级别低）。（33）对于确诊或疑似IA的患者，出现中性粒细胞减少可考虑给予细胞集落刺激因子（较弱推荐；证据级别低）。27二曲霉菌病的诊治（34）若中性粒细胞减少的IA患者行标准治疗无效，或预计该状态可能会持续超过1周，可考虑行粒细胞输血治疗（较弱推荐；证据级别低）。（35）对于慢性肉芽肿病患者，推荐使用重组γ-干扰素作为预防治疗用药（强烈推荐；证据级别高）。（36）对于病灶易于清除的患者，应当考虑手术治疗曲霉菌病（如侵袭性真菌性鼻窦炎或局部皮肤病）（强烈推荐；证据级别低）。28二曲霉菌病的诊治（37）IA并非是欲行化疗或HSCT者的绝对禁忌症（强烈推荐；证据级别中等）。（38）确诊为曲霉菌病后，在决策何时进行辅助化疗或HSCT时，应当综合考虑感染病专家、血液病专家/肿瘤学专家的意见。如果延迟治疗，必须权衡考虑抗肿瘤治疗期间曲霉菌病进展风险与因恶性肿瘤死亡风险孰轻孰重（强烈推荐；证据级别低）。（39）推荐排除新发病原体感染，并根据患者病情进展速度、严重程度、感染范围及合并症情况，进行个体化治疗（强烈推荐；证据级别低）。补救治疗策略一般包括：更换抗真菌药物类别；在可能的情况下削弱或逆转免疫抑制状态；对特定病例选择手术切除坏死病灶。29二曲霉菌病的诊治（40）在补救治疗时，可在当前方案中添加其他抗真菌药，或联合使用与初始方案类别不同的抗真菌药（较弱推荐；证据级别中等）。（41）对于正在接受某种抗真菌药治疗而因此表现出不良反应者，推荐改为替代类别的抗真菌药，或使用不会造成不良反应叠加的替代药物（强烈推荐；证据级别低）。（42）补救治疗可选药物包括两性霉素B脂质制剂、米卡芬净、卡泊芬净、泊沙康唑或伊