药剂学-6章粉体学

第六章粉体学基础第一节概述粉体学(micromeritics)是研究无数个固体粒子集合体的基本性质及其应用的科学。通常100μm的粒子叫“粉”，容易产生粒子间的相互作用而流动性较差；100μm的粒子叫“粒”，较难产生粒子间的相互作用而流动性较好。单体粒子叫一级粒子（primaryparticles)；聚结粒子叫二级粒子（secondparticle)。粉体的物态特征：①具有与液体相类似的流动性；②具有与气体相类似的压缩性；③具有固体的抗变形能力。粉体学是药剂学的基础理论，对制剂的处方设计、制剂的制备、质量控制、包装等都有重要指导意义。一、粒子径与粒度分布二、粒子形态三、粒子的比表面积第二节粉体粒子的性质一、粒子径与粒度分布粉体的粒子大小也称粒度，含有粒子大小和粒子分布双重含义，是粉体的基础性质。对于一个不规则粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理意义不同，测定值也不同。1.几何学粒子径根据几何学尺寸定义的粒子径，一般用显微镜法、库尔特计数法等测定。(1)三轴径：在粒子的平面投影图上测定长径l与短径b，在投影平面的垂直方向测定粒子的厚度h。反映粒子的实际尺寸。（一）粒子径的表示方法几何学粒子径筛分径有效径表面积等价径(2)定向径（投影径）：Feret径(或Green径)：定方向接线径，即一定方向的平行线将粒子的投影面外接时平行线间的距离。Martin径：定方向等分径，即一定方向的线将粒子投影面积等份分割时的长度。Krummbein径：定方向最大径，即在一定方向上分割粒子投影面的最大长度。(3)圆相当径：Heywood径：投影面积圆相当径，即与粒子的投影面积相同圆的直径，常用DH表示。equivalentperimeterdiameter：等投影面周长相当径，记作DL。(4)球相当径：体积等价径（equivalentvolumediameter)：与粒子的体积相同的球体直径，也叫球相当径。用库尔特计数器测得，记作Dv。表面积相当径：记作DS，将粒子的表面积当做球的表面积计算求得的直径。与欲测粒子具有等比表面积的球的直径，记作DSV。采用透过法、吸附法测得比表面积后计算求得。这种方法求得的粒径为平均径，不能求粒度分布。DSV=Ф/SW·ρ式中，SW—比表面积，Ф—粒子的性状系数，球体时Ф=6，其他形状时一般情况下Ф=6.5~8。比表面积相当径（equivalentspecificsurfacediameter）粒径相当于在液相中具有相同沉降速度的球形颗粒的直径。该粒经根据Stocks方程计算所得，因此有叫Stocks径或有效径（effectdiameter），记作DStk.2.沉降速度相当径DStk=18η(ρp-ρ1)·ght·[]1/2式中，ρp，ρ1—分别表示被测粒子与液相的密度；η—液相的粘度；h——等速沉降距离；t—沉降时间。又称细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分经，记作DA。3.筛分径（sievingdiameter）算术平均径DA=(a+b)/2几何平均径DA=(ab)1/2式中，a—粒子通过的粗筛网直径；b—粒子被截留的细筛网直径。粒径的表示方式是（-a+b），即粒径小于a，大于b。粒度分布（particlessizedistribution)表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度。粒子群的粒度分布可用简单的表格、绘画和函数等形式表示。（二）粒度分布频率分布（frequncysizedistribution）表示与各个粒径相对应得粒子在全粒子群中所占的百分数（微分型）累积分布（cumulativesizedistribution)表示小于（pass）或大于（on）某粒径的粒子在全粒子群中所占的百分数（积分型）。1.频率分布与累积分布百分数的基准可用个数基准（countbasis）、质量基准（massbasis）、面积基准（surfacebasis）、体积基准（volumnbasis）、长度基准（lengthbasis）等表示。表示粒度分布时必须注明测定基准，不同的测定基准，所获得的粒度分布曲线也不一样。不同基准的粒度分布理论上可以互相换算。实际应用较多的是质量和个数基准分布。粒径（μm）频率粒度分布累积粒度分布质量（%）个数（%）质量（%）个数（%）＞粒径＜粒径＞粒径＜粒径＜2020~2525~3030~3535~4040~45＞456.515.823.223.924.38.87.519.525.624.117.27.63.62.4100.093.577.754.530.616.37.56.522.345.569.483.792.5100.0100.080.554.930.813.66.02.419.545.169.286.494.097.6100.0频率粒度分布和累积粒度分布表（百分含量的基准采用个数基准和质量基准）是指由不同粒径组成的粒子群的平均粒径。中位径是最常用的平均径，也叫中值径，在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，常用D50表示。（三）平均粒子径名称公式1.算术平均径2.几何平均径3.调和平均径4.众数径频数最多的粒子直径5.中位径累积中间值（D50）6.长度平均径7.面积平均径8.重量平均径9.平均面积径10.平均体积径11.比表面积径ndn/()/dddnnnnnn12112nnd/(/)ndnd/2ndnd32/ndnd43/ndn212//ndn313///Sw粒径的测定方法与适用范围（四）粒子径的测定方法测定方法粒子经(μm)测定方法粒子经(μm)光学显微镜0.5~电子显微镜0.001~筛分法40~沉降法0.5~200库尔特计数法1~600气体透过法1~100氮气吸附法0.03~1是将粒子放在显微镜下，根据投影像测得粒径的方法，主要测定几何粒径。光学显微镜可以测定微米级的粒径，电子显微镜可以测定纳米级的粒径。测定时应避免粒子间的重叠，以免产生测定的误差。主要测定以个数、面积为基准的粒度分布。1.显微镜法（microscopicmethod）将粒子群混悬于电解质溶液中，隔壁上设有一个细孔，孔两侧各有电极，电极间有一定电压，当粒子通过细孔时，粒子容积排除孔内电解质而电阻发生改变。利用电阻与粒子的体积成正比的关系将电信号换算成粒径，以测定粒径与其分布。测得的是等体积球相当径，粒径分布以个数或体积为基准。混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等可以用本法测定。2.库尔特计数法（coultercountermethod）是液相中混悬的粒子在重力场中恒速沉降时，根据Stocks方程求出粒径的方法。Stocks方程适用于100μm以下的粒径的测定，常用Andreasen吸管法。测得的粒径分布是以重量为基准的。Stocks径的测定方法还有离心法、比浊法、沉淀天平法、光扫描快速粒度测定法等。3.沉降法（sedimentationmethod）是利用粉体的比表面积随粒径的减少而迅速增加的原理，通过粉体层中比表面积的信息与粒径的关系求得平均粒径的方法。可测定100μm的粒子，但不能测定粒度分布。4.比表面积法（specificsurfaceareamethod）是应用最广的测量方法。常用的测定范围在45μm以上。方法：将筛子由粗到细按筛号顺序上下排列，将一定量粉体样品置于最上层中，振动一定时间，称量各个筛号上的粉体重量，求得各筛号上的不同粒径重量百分数，获得以重量为基准的筛分粒径分布及平均粒径。5.筛分法（sievingmethod）筛号与筛号尺寸：筛号常用“目”表示。“目”系指在筛面的25.4mm（1英寸）长度上开有的孔数。如开有30个孔，称30目筛，孔径大小是24.5mm/30再减去筛绳的直径。所用筛绳的直径不同，筛孔大小也不同。因此必须注明筛孔尺寸。各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典在R40/3系列规定了药筛的九个筛号。5.筛分法（sievingmethod）各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典在R40/3系列规定了药筛的九个筛号。表中列出一些国家标准筛系的对照关系，我国常用的标准筛号与尺寸见表右。系指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图像。定量描述粒子几何形状的方法：形状指数（shapeindex）和形状系数（shapefactor）。将粒子的各种无因次组合称为形状指数，将立体几何各变量的关系定义为形状系数。二、粒子形态（一）形状指数1．球形度球形度（degreeofsphericility）亦称真球度，表示粒子接近球体的程度。式中，Dv—粒子的球相当径；S—粒子的实际体表面积。一般不规则粒子的表面积不好测定，用式计算更实用。/SπD2vs直径粒子投影面最小外接圆粒子投影面相当径2．圆形度圆形度（degreeofcircularity）表示粒子的投影面接近于圆的程度：式中：DH—Heywood径；L—粒子的投影周长。LDHc/投影面积圆相当径，是与粒子投影面积相同的圆的直径.（二）形状系数1.体积形状系数φv在以下各公式中:D—平均粒径;Vp—体积；S—表面积。显然，立方体的形状系数为1,球体的形状系数为π/6。3/DVpvVp=4r3/3=D3/62.表面积形状系数φs显然,球体的表面积形状系数为π；立方体的表面积形状系数为6。3.比表面积形状系数用表面积形状系数与体积形状系数之比表示。球体和立方体的φ=6。某粒子的φ越接近于6，则它越接近于球体或立方体，不对称粒子的比表面积形状系数大于6，常见粒子的φ在6~8范围。2sS/Dvs/S球=πD2π/π/6三、粒子的比表面积（一）比表面积的表示方法粒子的比表面积（specificsurfacearea）的表示方法根据计算基准不同可分为体积比表面积Sv和重量比表面积Sw。1．体积比表面积SvSv是单位体积粉体的表面积（cm2/cm3）。d6n6πdnπdvsS32v2．重量比表面积SmSm是单位重量粉体的表面积（cm2/g）。比表面积是表征粉体中粒子大小的一种量度，也是表示固体吸附能力的重要参数。可用于计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径。比表面积不仅对粉体性质、而且对制剂性质和药理性质都有重要意义。dρ66ρnπdnπdwsS32w（二）比表面积的测定方法1．气体吸附法（gasadsorptionmethod）本法的基本原理在于：气体（或液体）可以吸附在粒子表面上，比表面积愈大的粒子所吸附气体（或液体）的愈多。可用一定温度下，1g粉体所吸附的气体体积V对气体压力p做图，即可制得吸附等温线。被吸附在粉体表面的气体，在低压下形成单分子层，在高压下形成多分子层。如果已知一个气体分子的断面积A，形成单分子层的吸附量Vm，可用下面的公式计算该粉体的比表面积Sw，常用的吸附用气体为氮气。式中的Vm可通过BET（Brunauer，Emmett，Teller）公式计算：、23mw106.0222400VAS0011)(ppVCCVppVpmm式中,V—在p压力下粉体吸附气体的量,mol/g；p0—实验室温度下吸附气体饱和蒸汽压，Pa，为常数。在一定实验温度下,测定一系列p对V的数值，用p/V（p0-p）对p/p0绘图，可得直线，由直线的斜率与截距即可求得Vm。2.气体透过法（gaspermeabilitymethod）气体通过粉体层时，由于气体透过粉体层的空隙而流动，所以气体的流动速度与阻力受粉体层的表面积大小（或粒子大小）的影响。粉体层的比表面积Sw与气体流量、阻力、粘度等关系可用Kozeny-Carman公式表示如下：式中，ρ—粒子密度；η——气体的粘度；ε—粉体层的空隙率；A—粉体层断面积；△P—粉体层压力差（阻力）；Q—t时间内通过粉体层的气体流量。气体透过法只能测粒子外部比表面积，粒子内部空隙的比表面积不能测。此外还有溶液吸附、浸润热