搜索
肿瘤患者体内甘氨双唑钠及代谢产物甲硝唑单剂量和多剂量药代动力学及排泄率比较付良青１，郭军华１，高洪志１，孙成春２，梁月琴１，吴德政１（１．军事医学科学院附属医院临床药理科，北京１００８５０；２．济南军区总医院药理科，山东济南２５００３１）摘要：目的研究甘氨双唑钠（ＣＭＮａ）的单剂量和多剂量药代动力学，以评价ＣＭＮａ的蓄积性。方法５名肿瘤病人，单次或每隔１ｄ连续９次静脉滴注７００ｍｇ·ｍ－２的ＣＭＮａ液，分别在单次和第９次静滴后设定时间点采血，用高效液相色谱二极管阵列紫外法测定受试病人全血ＣＭＮａ及其代谢产物甲硝唑浓度，对ＣＭＮａ的血药浓度时间数据进行了拟合，并对单剂量和多剂量的血药浓度时间数据和药代动力学参数以及尿排泄率进行比较。结果ＣＭＮａ在病人体内分布及消除都很快，单剂量和多剂量静滴ＣＭＮａ后血药浓度值和各药代动力学参数非常相近，没有明显差别。结论甘氨双唑钠不会在肿瘤病人体内蓄积。关键词：甘氨双唑钠；药代动力学；色谱法，高效液相中图分类号：Ｒ９６９．１文献标识码：Ａ文章编号：１０００３００２（２００１）０３０２２３０３肿瘤放疗增敏剂是提高实体肿瘤组织乏氧细胞对射线敏感性而有效保护正常细胞的一类药物，可以较明显的提高肿瘤放疗的近期疗效，提高治愈率。放疗增敏剂的研究自２０世纪５０年代以来，筛选出了硝基咪唑类化合物，如米索硝唑，但因其有明显的神经毒副作用，已被放弃，目前国内外尚无一个放疗增敏药物上市。甘氨双唑钠（ｇｌｙｃｏｄｉｄａｚｏｌｉｕｍｎａｔｒｉｕｍ，ＣＭＮａ）是一种新型的硝基咪唑类的放疗增敏剂［１］，收稿日期：２００１０８０２接受日期：２００１１０１６作者简介：付良青（１９７１－），女，山西省忻州人，博士研究生，主要从事临床药代动力学研究；吴德政（１９３６－），男，天津市人，研究员，博士生导师，主要从事临床药理和肿瘤分子药理学研究。联系作者Ｔｅｌ：（０１０）６６８７４９６５，Ｆａｘ：（０１０）６８２１４６４７，Ｅｍａｉｌ：ｆｕｌｉａｎｇｑｉｎｇ＠２６３．ｎｅｔ对离体试验和整体Ｓ１８０肿瘤、Ｌｅｗｉｓ肺癌、Ｂ１６黑色素瘤和ＥＭＴ乳腺癌等均有较好的放射增敏效果，目前正在进行Ⅰ类新药的Ⅱ期临床研究。１材料和方法１．１药品与试剂ＣＭＮａ，纯度９９．９８％，由山河药业提供；内标呋喃唑酮（ｆｕｒａｚｏｌｉｄｏｎｅ），纯度达９９．９５％，由天津药物研究所提供。１．２仪器及色谱条件由Ｓｅｒｉｅｓ２００ｌｃ泵，２３５Ｃ检测器，Ｍｏｄｅｌ１０２２数据处理机组成的高效液相色谱仪，由ＰＥ公司生产；ＷａｔｅｒｓＣ１８柱（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ），流动相为０．０２ｍｏｌ·Ｌ－１草酸铵溶液∶甲醇为６３∶３７，流速为１ｍＬ·ｍｉｎ－１，紫外检测波长为３２０ｎｍ。１．３生物样本的预处理将０．２ｍＬ全血逐滴滴入１５μＬ２００ｍｇ·Ｌ－１的内标液和０．２ｍＬ的乙腈的混合液中，涡旋振荡３０ｓ，１２０００×ｇ４℃离心１０ｍｉｎ，取上清液５０μＬ进样，以上操作均在暗室条件下进行。１．４受试病人选择受试者对试验目的有充分了解，对试验药物的药理特征及可能发生的不良反应也基本了解，志愿受试并签署知情同意书。预期存活３个月以上，男女不限。平均年龄为（５２．９±９．７）岁，平均体重为（６３．５±９．３）ｋｇ。１．５单剂量和多剂量试验设计受试肿瘤病人５名，剂量为Ⅰ期临床推荐剂量７００ｍｇ·ｍ－２。单剂量设计：受试者第１次静滴ＣＭＮａ液，于静滴０．５ｈ后０、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、２４和４８ｈ点从肘部静脉采血０．３ｍＬ，按预处理方法处理，进行ＣＭＮａ及其产物血药浓度的测定［２］，并测定了ＣＭＮａ及其代谢产物甲硝唑在４８ｈ内尿样·３２２·中国药理学与毒理学杂志２００２年６月；１６（３）：２２３－２２５中的浓度［３］。多剂量设计：受试者每隔１ｄ静滴ＣＭＮａ静滴液，连续９次，于第９次静滴后０、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２、２４和４８ｈ点从肘部静脉采血０．３ｍＬ，血样预处理及测定同单剂量方法。１．６数据处理应用３ｐ９７（中国药理学会数学药理委员会编制提供）药代动力学软件程序包，对各病人单剂量和多剂量用药后的血药浓度时间数据进行处理，拟合药时曲线，并求算其药代动力学参数。２结果与讨论２．１甘氨双唑钠单剂量和多剂量静滴后甘氨双唑钠及甲硝唑的血药浓度５名受试肿瘤病人，单剂量及连续静滴９次多剂量给药后血药浓度时间曲线图见图１。Ｆｉｇ１．Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｔｉｍｅｃｕｒｖｅｓｏｆｇｌｙｃｏｄｉｄａｚｏｌｉｕｍｎａｔｒｉｕｍ（ＣＭＮａ）ａｆｔｅｒｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅａｎｄｔｈｅｌａｓｔｄｏｓｅｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｄｏｓｅａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．（○）ｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅ：７００ｍｇ·ｍ－２，（●）ｍｕｌｔｉｐｌｅｄｏｓｅ：７００ｍｇ·ｍ－２×９．ＣＭＮａ单剂量和多剂量给药后受试者血中ＣＭＮａ的代谢产物甲硝唑血药浓度时间曲线，见图２。从ＣＭＮａ和甲硝唑血药浓度时间曲线图中可见，在单剂量和多剂量给药后，肿瘤病人体内的ＣＭＮａ的血药浓度时间曲线图几乎重合，即多剂量给药后，ＣＭＮａ在肿瘤病人体内的吸收、分布、代谢均很快，同单剂量给药后相似。在４ｈ内ＣＭＮａ的血药浓度降至检测限以下，且很快转化为甲硝唑，而甲硝唑也在４８ｈ内降至检测限以下，不会在体内发生蓄积。２．２甘氨双唑钠单剂量和多剂量静滴后的药代动力学ＣＭＮａ单剂量和多剂量静滴后的血药浓度时间Ｆｉｇ２．Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｔｉｍｅｃｕｒｖｅｓｏｆｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅａｆｔｅｒｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅａｎｄｔｈｅｌａｓｔｄｏｓｅｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｄｏｓｅａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．ＳｅｅＦｉｇ１ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ．曲线经计算机拟合，符合线性开放型二室模型，其药代动力学主要参数见表１。Ｔａｂ１．ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｆＣＭＮａａｆｔｅｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｏｓｅｓｉｎｔｕｍｏｒｐａｔｉｅｎｔｓＰａｒａｍｅｔｅｒＳｉｎｇｌｅｄｏｓｅＭｕｌｔｉｐｌｅｄｏｓｅｃｍａｘ／ｍｇ·Ｌ－１３３．１±２０．３３２．２±７．５ｔ１／２α／ｈ－１０．１±０．０２０．２±０．１ｔ１／２β／ｈ－１１．０±０．２１．２±０．４ｋ２１／ｈ－１１．７±１．７０．８±０．３ｋ１０／ｈ－１４．９±２．５３．０±１．３ｋ１２／ｈ－１１．３±０．５０．８±０．３Ｖｃ／（Ｌ·ｍ－２）１１．４±１０．５１２．２±６．４ＡＵＣ／ｍｇ·ｈ·Ｌ－１２１．９±９．５２３．２±１．５ＣＬｓ／Ｌ·ｍ－２·ｈ－１３６．１±１３．３３０．２±１．９ＳｅｅＦｉｇ１ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ．珋ｘ±ｓ，ｎ＝５．肿瘤放疗增敏剂是在每次放疗之前用药，且需反复用药，药物是否在体内蓄积于药物的安全性是一个非常重要的问题。ＣＭＮａ在单剂量和多剂量给药后，无论是单剂量还是多剂量，ＣＭＮａ血药浓度值和各药代动力学参数值非常相近，无显著性差异。２．３甘氨双唑钠单剂量和多剂量给药后甘氨双唑钠及其代谢产物甲硝唑的排泄率５名肿瘤病人在ＣＭＮａ单剂量和多剂量给药（末次给药）后，４８ｈ内ＣＭＮａ及甲硝唑的总排泄率见图３。比较５名病人单剂量和多剂量给药后４８ｈ内尿中ＣＭＮａ及甲硝唑的总排泄率，第１、３、４和５例病人单剂量和多剂量给药排泄率很相近，只有第２例·４２２·ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ２００２Ｊｕｎ；１６（３）Ｆｉｇ３．Ｔｏｔａｌｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎｒａｔｅｉｎ４８ｈａｆｔｅｒＣＭＮａｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅ（□）ａｎｄｔｈｅｌａｓｔｄｏｓｅｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｄｏｓｅ（■）ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ．病人排泄率单剂量和多剂量差异比较大，推测可能与此病人同时患有糖尿病有关。ＣＭＮａ单剂量与多剂量给药后血药浓度和药代动力学参数以及尿中总排泄率非常相近，无显著性差异，按设计的给药方案给药，ＣＭＮａ不会在体内蓄积。这为ＣＭＮａ的Ⅰ期临床研究的安全性评价提供了依据。３参考文献：［１］ＦｕＬＱ，ＬｉａｎｇＹＱ，ＧｕｏＪＨ，ＧａｏＨＺ，ＷｕＤＺ．ＢｌｏｏｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｃｌａｓｓⅠｎｅｗｔｕｍｏｒｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒＣＭＮａａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅａｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙＨＰＬＣ［Ｊ］．ＣｈｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＢｕｌｌ（中国药理学通报），２０００，１６（３）：３３６－３３８．［２］ＦｕＬＱ，ＧｕｏＪＨ，ＧａｏＨＺ，ＳｕｎＣＣ，ＬｉａｎｇＹＱ．ＰｈａｓｅⅠｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｔｕｄｙｏｆｔｕｍｏｒｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｇｌｙｃｉｄｉｄａｚｏｌｕｍｎａｔｒｉｕｍ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ（中国临床药理学杂志），２０００，１６（３）：２２８－２３１．［３］ＦｕＬＱ，ＧｕｏＪＨ，ＧａｏＨＺ，ＳｕｎＣＣ，ＬｉＪ．Ｅｘｃｒｅｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｇｌｙｃｏｄｉｄａｚｏｌｕｍｎａｔｒｉｕｍａｎｄｉｔｓｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｉｎｔｕｍｏｒｐａｔｉｅｎｔｓ′ｕｒｉｎｅ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＰｈａｒｍ（中国临床药学杂志），２０００，９（３）：６７－６９．ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｓｉｎｇｌｅａｎｄｍｕｌｔｉｐｌｅｄｏｓｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎｒａｔｅｏｆｇｌｙｃｏｄｉｄａｚｏｌｕｍｎａｔｒｉｕｍａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅｉｎｔｕｍｏｒｐａｔｉｅｎｔｓＦＵＬｉａｎｇＱｉｎｇ１，ＧＵＯＪｕｎＨｕａ１，ＧＡＯＨｏｎｇＺｈｉ１，ＳＵＮＣｈｅｎｇＣｈｕｎ２，ＬＩＡＮＧＹｕｅＱｉｎ１，ＷＵＤｅＺｈｅｎｇ１（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ，ＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３９，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｎａｎＭｉｌｉｔａｒｙＣｏｍｍａｎｄ，Ｊｉｎａｎ２５００３１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＡＩＭＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｔｈｅｎｅｗｔｕｍｏｒｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｇｌｙｃｏｄｉｄａｚｏｌｕｍｎａｔｒｉｕｍ（ＣＭＮａ）ｉｎｔｕｍｏｒｐａｔｉｅｎｔｓａｆｔｅｒｓｉｎｇｌｅａｎｄｍｕｌｔｉｐｌｅｄｏｓｅ，ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆＣＭＮａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ．ＭＥＴＨＯＤＳＦｉｖｅｔｕｍｏｒｐａｔｉｅｎｔｓ，ｗｅｒｅａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ７００ｍｇ·ｍ－２ＣＭＮａｉｖｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅｏｒ９ｔｉｍｅｓｅｖｅｒｙｏｔｈｅｒｄａｙ，ａｎｄｂｌｏｏｄｓａｍｐｌｅｓｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄａｔｄｅｓｉｇｎｅｄｔｉｍｅａｆｔｅｒｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅａｎｄｔｈｅｎｉｎｔｈＣＭＮａａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｗｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｔｈｅｂｌｏｏｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＣＭＮａａｎｄｉｔｓｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅｂｙｈｉｇｈｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ．ＴｈｅＣＭＮａｂｌｏｏｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｔｉｍｅｄａｔａａｆｔｅｒｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅａｎｄｍｕｌｔｉｐｌｅｄｏｓｅｗｅｒｅｓｉｍｕｌａｔｅｄｂｙｃｏｍｐｕｔｅｒｓｏｆｔｗａｒｅ，ａｎｄｔｈｅｙｆｉｔｌｉｎｅａｒｏｐｅｎｔｗｏｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｓｍｏｄｅｌ．ＴｈｅＣＭＮａｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｔｉｍｅｄａｔａ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓａｎｄｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎｒａｔｅｉｎｕｒｉｎｅｂｅｔｗｅｅｎｓｉｎｇｌｅ