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实验二溶液型液体制剂的制备一、实验目的1.掌握液体制剂制备过程的各项基本操作。2.掌握常用溶液型液体制剂制备方法、质量标准及检查方法。3.了解液体制剂中常用附加剂的正确使用、作用机制及常用量。二、实验原理（一）溶液型液体制剂的概念液体制剂（liquidpharmaceuticalpreparations）系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。溶液型液体制剂分为低分子溶液型和高分子溶液型。常用溶剂为水、乙醇、丙二醇、甘油或混合液、脂肪油等。1.低分子溶液剂系指小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成的均相的可供内服或外用的液体制剂。有溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、甘油剂、酊剂、醑剂和涂剂等。溶液型液体制剂为澄明液体，溶液中药物的分散度大，能较快的吸收。2.高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相液体制剂。高分子溶液剂以水为溶剂的，称为亲水性高分子溶液剂，或称胶浆剂。以非水溶剂制备的高分子溶液剂，称为非水性高分子溶液剂。由于高分子的分子大小较大（100nm以下），因此也属于胶体。高分子溶液剂属于热力学稳定系统。（二）溶液型液体制剂的制备方法低分子溶液型液体制剂的制备方法主要有溶解法、稀释法和化学反应法。其中溶解法最为常用。芳香水剂和醑剂等制剂的制备过程中，如以挥发油和化学药物为原料时多采用溶解法和稀释法，以药材为原料时多用水蒸气蒸馏法。酊剂的制备还可以采用渗漉法。胶体溶液和高分子溶液的配制过程基本上与低分子溶液型液体制剂类同，但将药物溶解时宜采用分次撒布在水面或将药物粘附于已湿润的器壁上，使之迅速地自然膨胀而胶溶。根据液体制剂的不同的目的和需要可加入一些必要的添加剂，如增溶剂、助溶剂、潜溶剂、抗氧剂、矫味剂、着色剂等附加剂。制备时，通常液体药物量取比称取方便。量取体积单位常用ml或L，固体药物是称重，单位是g或kg。相对密度有显著差异的药物量取或称取时，需要考虑其相对密度。滴管以液滴计数的药物要用标准滴管，且需预先进行测定，标准滴管在20℃时1ml蒸馏水为20滴，其重量差异可在0.90~1.10g之间。药物的称量次序通常按处方记载顺序进行，有时亦需变更，特别是麻醉药应最后称取，且需有人核对，并登记用量。量取液体药物应用少量蒸馏水荡洗量具，荡洗液合并于容器中。加入的次序，一般以助溶剂、稳定剂等附加剂应先加入；固体药物中难溶性的应先加入溶解；易溶药物、液体药物及挥发性药物后加入；酊剂特别是含树脂性的药物加到水溶性的混合液中时，速度宜慢，且需随加随搅。为了加速溶解，可将药物研细，以处方溶剂的1/2~3/4量来溶解，必要时可搅拌或加热，但受热不稳定的药物以及遇热反而难溶解的药物则不应加热。固体药物原则上应另用容器溶解，以便必要时加以过滤（有异物混入或者为了避免溶液间发生配伍变化者），并加溶剂至定量。最后成品应进行质量检查，合格后选用清洁适宜的容器包装，并以标签（内服药用白底蓝字或黑字标签；外用药用白底红字标签）表明用法用量。三、实验内容（一）实验材料与设备1.实验材料薄荷油、滑石粉、轻质碳酸镁、活性炭、碘化钾、碘、硫酸亚铁、枸橼酸、蔗糖、甲酚、大豆油、氢氧化钠、软皂、纯化水、胃蛋白酶、稀盐酸、甘油。2.仪器与设备恒温水浴箱。（二）实验部分A．低分子溶液型液体制剂1.芳香水剂（薄荷水）的制备（分散溶解法）处方薄荷油0.2ml纯化水加至100ml制备(1)取薄荷油，加1.0g滑石粉，在研钵中研匀，移至细口瓶中。(2)加入蒸馏水，加盖，振摇10min。(3)反复过滤至滤液澄明，再由滤器上加适量蒸馏水，使成1000ml，既得。(4)另取轻质碳酸镁、活性炭各1.5g，分别按上法制备薄荷水。记录不同分散剂制备薄荷水观察到的结果。操作注意（1）本品为薄荷油的饱和水溶液（约0.05％，ml/ml），处方用量为溶解用量的4倍，配制时不能完全溶解。（2）滑石粉等分散剂，应与薄荷油充分研匀，以利加速溶解过程。（3）纯化水应是新沸放冷的纯化水。质量检测比较三种分散剂制备的薄荷水pH、澄明度、嗅味等。注意（1）分散法是制备芳香水剂的最常用的方法。将挥发油和惰性吸附剂充分混合，加入纯化水振摇一定时间后，反复过滤制得澄明液，再加适量纯化水通过过滤器使成全量。（2）挥发油被吸附于分散剂上，增加挥发油和水的接触面积，因而更易形成饱和溶液，本实验以滑石粉为分散剂。（3）分散剂在过滤中还有澄清剂的作用，因未溶解的挥发油任然处于被吸附状态而不会通过滤器。2.复方碘溶液（助溶法）处方碘1g碘化钾2g纯化水加至20ml制备取碘化钾，加蒸馏水适量，配成浓溶液，再加碘溶解后，最后添加适量纯化水，使全量成20ml，既得。操作注意（1）为使碘能迅速溶解，应先将碘化钾加适量蒸馏水配制成浓溶液，然后加入碘溶解。（2）碘有腐蚀性，误接触皮肤与粘膜。质量检查成品外观与性状。注意碘在水中溶解度小，加入碘化钾做助溶剂。4.硫酸亚铁溶液剂的制备（溶解法）处方硫酸亚铁0.75g枸橼酸0.105g蔗糖41.25g薄荷油0.01ml纯化水50.0ml制备（1）取上述硫酸亚铁、枸橼酸、薄荷油及蔗糖10g，加纯化水25ml，强烈振摇，溶解后反复过滤，至滤液澄明为止。（2）加剩余的蔗糖与适量纯化水，使全量成50ml，搅拌溶解后，用纱布过滤，既得。操作注意（1）本品采用冷溶法制备，薄荷油不能完全溶解，有一部分油析出，应用水湿润的滤材反复过滤澄清。（2）蔗糖宜按上法分次加入溶解，避免溶液粘稠，不易过滤。质量检查成品外观与性状。注解硫酸亚铁在水溶液中容易氧化，加入枸橼酸使溶解成酸性，能促使蔗糖转化为果糖和葡萄糖，具有还原性，有助于阻滞硫酸亚铁的氧化。B．甲酚皂溶液处方ⅠⅡ甲酚25ml25ml豆油8.65g氢氧化钠1.35g软皂25g纯化水加至50ml50ml制备（1）处方Ⅰ：取氢氧化钠，加蒸馏水5ml，溶解后，加植物油，至水浴上加热，时时搅拌，至取溶液一滴，加蒸馏水九滴，无油滴析出，既为已完全皂化。加甲酚，搅匀，放冷，再添加适量的蒸馏水，使成50ml，混合均匀，既得。（2）处方Ⅱ：将甲酚、软皂加入一起搅拌混容，添加适量蒸馏水至全量，搅拌均匀，既得。（3）分别取处方Ⅰ与Ⅱ制得成品1ml，各加蒸馏水稀释至100ml，观察并比较其外观。操作注意（1）甲酚与苯酚的性质相似，较苯酚的杀菌力强，较高浓度时，对皮肤有刺激性，操作宜慎。（2）法皂化程度完全与否与成品质量有密切关系，皂化速度可因加少量乙醇（约占制品全量的5.5％）而加速反应，反应完全后再加热除醇。质量检查观察两种成品外观、性状，并进行比较。注解（1）甲酚在水中溶解度小（1：50），利用肥增溶作用，制成50％甲酚皂溶液。（2）甲酚、肥皂、水三组分形成的溶液是一种复杂的体系，具有胶体溶液的特性。上述三种配伍比例适当的制品为澄清溶液，且用水稀释时亦不呈现混浊状态。C．高分子溶液型液体制剂胃蛋白酶合剂的制备处方胃蛋白酶1.20g稀盐酸1，20ml甘油12.0ml纯化水60.0ml制备Ⅰ法：取盐酸与处方量约2/3的蒸馏水混合后，将胃蛋白酶撒在液面使膨胀溶解，必要时轻加搅拌，加甘油混匀，并加适量水至全量，既得。Ⅱ法：取胃蛋白酶加稀盐酸研磨，加蒸馏水溶解后加入甘油，再加水至全量混匀，既得。操作注意（1）胃蛋白酶极易吸潮，称取操作宜迅速。（2）强力搅拌以及用棉花、滤纸过滤，对其活性及稳定性均有影响，故宜注意操作，其活性通过实验可作比较。质量检查比较两种操作的合剂质量，可用活力试验考察。活力测定的实验方法见本实验附录。注解胃蛋白酶的消化活力应为1：3000，若用其他规格用量应按规定折算。四、实验结果与讨论1、薄荷水溶液剂试验比较三种处方不同方法制备的异同，记录于表2-1中，并说明其各自特点与适用性。表2-1不同方法制得薄荷水的性状分散剂pH澄明度嗅味Ⅰ滑石粉Ⅱ轻质碳酸镁Ⅲ活性炭2.复方碘溶液描述成品外观性状，观察碘化钾溶解的水量与加入碘的溶解速度。3.硫酸亚铁糖浆描述成品外观性状，讨论冷溶法存在的不足。4.甲酚皂溶液比较上述处方所制得成品能否用水任意稀释后得到澄明溶液。5.胃蛋白酶合剂描述两种方法制成的成品外观性状并记录与讨论活力试验中分别凝乳的时间。五、思考题1.制备薄荷水是加入滑石粉、轻质碳酸镁、活性炭的作用是什么？还可选用哪些具有类似作用的物质？欲制得澄明液体的操作关键是什么？2.复方碘溶液中碘有刺激性，口服时应作何处理？3.试提出制备硫酸亚铁糖浆的新方法。4.试写出甲酚皂溶液制备过程中所采用的皂化反应式，有哪些植物油可取代豆油。它们对成品的杀菌效力有无影响？5.简述影响胃蛋白酶活力的因素及预防措施。六、附录1.活力试验精密吸取本品0.1ml，至试管中，另用吸管加入牛乳醋酸钠混合液，5ml，从开始加入时计起，迅速加毕，混匀，将试管倾斜，注视沿管壁流下的牛乳液，至开始出现乳酪蛋白的絮状沉淀为止，计时，记录凝固牛乳所需的时间。以上实验全部需在25℃进行。2.醋酸钠缓冲液取冰醋酸92g和氢氧化钠43g，分别溶于适量蒸馏水中，将两液混合，并加蒸馏水稀释成1000ml，此溶液的pH为5.3.牛乳醋酸钠混合液取等体积的醋酸钠缓冲液和鲜牛奶混合均匀既得。此混合液在室温密闭储存，可保存2周。4.计算胃蛋白酶活力愈强，凝固牛乳愈快，即凝固牛乳液所需的时间愈短，故规定凡胃蛋白酶能使牛乳液在60s未凝固时的活力强度称为1活力单位。为此20s未凝固的则为60/20，即3个活力单位，最后换算到每1ml供试液的活力单位。实验四、乳剂的制备一、实验目的1.掌握乳剂的几种制备方法。2.熟悉乳剂类型的鉴别，以及乳剂稳定参数的测定方法。3.掌握混合乳化剂HLB值的计算公式。二、实验原理（一）定义与分类乳剂（也称乳浊液）是指互不相溶的两相液体经乳化而形成的非均相液体分散体系。分散的液滴称为分散相、内相或不连续相，直径一般在0.1~100μm;包在液滴外面的另一液相称为分散介质、外相或连续相。乳剂由水相（W）、油相（O）和乳化剂组成，根据乳化剂的种类、性质及相体积比，可以形成水包油型（O/W）和油包水型（W/O）乳剂，也可制备微乳、复合乳剂或称多重乳剂（W/O/W或O/W/O）。乳剂常采用稀释法和染色镜检法鉴别，可供口服、外用及注射。（二）乳化剂的作用机制与种类乳化剂的作用机制是能显著降低油水两相之间的表面张力，并在乳滴周围形成牢固的乳化膜，防止液滴合并。常用的乳化剂种类有非离子型表面活性剂，如聚山梨酯（吐温）、脂肪酸山梨坦（司盘）等；天然乳化剂，阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶等；固体微粒乳化剂，如二氧化硅、氢氧化钙等；辅助乳化剂，如纤维素类、硬脂酸、琼脂等。（三）乳剂的制备方法与工艺路线乳剂的制备方法主要有：①干胶法；②湿胶法；③新生皂法；④机械法（乳匀机、胶体磨）。三、实验内容（一）试验材料与设备1.实验材料原料药：鱼肝油、阿拉伯胶粉、西黄蓍胶粉、花生油、豆油、液体石蜡、氢氧化钙溶液、吐温-80、豆磷脂。辅料:1％糖精钠溶液、5％对羟基苯甲酸乙酯（尼泊金乙酯）醇溶液、苏丹红溶液、亚甲蓝溶液。2.设备与仪器乳钵、具塞玻璃瓶、具塞刻度试管、刻度烧杯、刻度量杯、盖玻片、特制离心管、25ml容量瓶、9100型分光光度计、显微镜、乳匀机、组织捣碎机、离心机。（二）实验部分A．手工法制备乳剂要求：①掌握干胶法制备乳剂的关键步骤；②熟悉乳剂类型的鉴别方法。处方豆油（ρ=0.91）13ml阿拉伯胶（细粉）3.1g蒸馏水适量共制成50ml制备（1）取豆油置于干燥乳钵中，加阿拉伯胶粉研磨均匀。（2）按油：水：胶（4：2：1）的比例，首次加入蒸馏水6.5ml，迅速沿一个方向研磨，直至产生“劈啪”的乳滴劈裂声，既成初乳（初乳稠厚、色浅）。（3）用蒸馏水将初乳分次转移至带刻度的烧杯或量杯中，加水至50ml，搅匀即得。质量检查同处方1。注解（1）聚山梨酯系非离子型表面活性剂，商品名吐温（Tweens），为粘稠的黄色液体，对热稳定，但在酸、碱或酶的作用下会水解。（2）聚山梨酯-80的HLB值为15.0，适合制备O/W型乳剂。4.鱼肝油乳（Ⅰ）要求：同处方1处方鱼肝油30ml阿拉伯胶粉7.5g蒸馏水适