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1第五章液体药剂赵峡中国海洋大学医药学院2固体液体气体溶解胶溶乳化混悬离子分子胶粒液滴微粒1含义将药物以不同的分散方法和分散程度分散在适宜的分散介质中而制成的供内服或外用的液态制剂。第一节概述一、含义与特点3与组织接触面大，吸收快，作用迅速易控制浓度，减少胃肠道刺激性便于分剂量，易服用，适于小儿和老年患者可口性差稳定性差(降解、霉变)携带不便2特点4二、质量要求溶液型液体制剂应澄明，乳浊型或混悬型制剂的粒子应小而均匀，振摇时可均匀分散有效成份浓度应准确、稳定、久贮不变分散介质最好用水或稀乙醇制剂应适口、无刺激性制剂应具有一定的防腐能力5三、液体制剂的分类均相液体制剂：药物以分子、离子形式分散在液体分散介质中，是一种稳定性体系。非均相液体制剂：药物是以分子聚集体为分散相(微粒或液滴)分散在液体分散介质中，具有相界面。1按分散系统分类(小分子：真溶液大分子：高分子溶液)62按给药途径分类内服液体制剂：合剂、芳香水剂、糖浆剂、部分溶液剂、滴剂等。外用液体制剂：¾皮肤：洗剂、搽剂等。¾五官科：洗耳剂、滴鼻剂、含漱剂等。¾直肠与腔道：灌肠剂、灌洗剂等。消肿止痛，用于牙痛，牙周肿痛。7分散相：固体、液体、气体3按粒径大小¾分子、离子：1nm（溶液型）¾胶粒：1-100nm（胶体型）¾微粒：0.5μm（混悬型）¾液滴：0.1-10μm（乳浊型）8水：最常用、无药理作用、易霉变甘油：滋润、延长药效、减少刺激、防腐二甲亚砜DMSO：透皮吸收促进剂，溶解范围广1极性溶剂四、常用溶剂一般根据药物的结构和极性，按相似相溶原理选择溶剂9乙醇：有药理作用、防腐、易燃丙二醇：有粘度、刺激性和毒性小，可增强某些制剂的稳定性聚乙二醇PEG：可溶解水溶性无机盐和水不溶性有机药物，对易水解药物有稳定作用2半极性溶剂10脂肪油：可溶解生物碱、挥发油和激素药物液体石腊：可溶解一些非极性药物，在肠道内不分解、不吸收油酸乙酯：可溶解甾体化合物及其它油溶性药物肉豆蔻酸异丙酯：一般外用、无刺激性和过敏性、可促进药物透皮吸收3非极性溶剂11有不少药物在饱和浓度条件下仍达不到治疗所需浓度，在制剂过程中常需增加难溶药物的溶解度。一、溶解度与溶解速度溶解度：主要决定于药物及溶媒的性质，属热力学问题。溶解速度：决定于溶媒与溶质间的吸引力及溶质的扩散速度，属动力学问题。第二节增加药物溶解度的方法12一、溶解度与溶解速度《药典》中对溶解情况的表示：100%10%3%1%0.1%0.01%13二、影响溶解度的因素药物的化学结构与极性：氢键、成盐、亲水基团溶剂作用：相似相溶原理晶型的影响：亚或不稳定型、无定型稳定型粒子大小：粒子大小在0.1-100nm时，粒径↓，S↑温度和pH值：T↑，吸热药物S↑离子强度和同离子效应：离子强度↑S↑，同离子S↓其它附加剂：潜溶剂、助溶剂及增溶剂14三、增加药物溶解度的方法I2+KI→KI3(可溶性络盐)，S↑约150倍咖啡因+苯甲酸钠→复合物，S↑约40倍①成可溶性盐：弱酸与弱碱成盐可增加溶解度。②引入亲水基团：难溶性药物的羧甲基化、磷酸酯化和硫酸酯化等。③加入助溶剂：一些难溶药物可通过加入第三种物质而形成可溶性络盐或分子复合物来增加溶解度。15④应用潜溶剂(Co-Solvent)：一些药物在某两单一溶剂中均只能略溶，但在两者的混合溶剂中易溶(对溶质分子的作用位点不同)。⑤使用增溶剂：在难溶性药物的水溶液中加入非离子型表面活性剂可使药物增溶。如0.025%的吐温80可使非洛地平增溶10倍。丙二醇(17)：H2O(1)→氯霉素S↑约10倍乙醇-H2O→氢化可的松S↑乙醇-乙醚→硝酸纤维素S↑三、增加药物溶解度的方法16第三节表面活性剂及在液体制剂中的应用一、表面活性剂含义及结构特点定义：能使溶液表面引力急剧下降的物质称为表面活性剂（surfactants）。结构特点：表面活性剂亲水基团亲油基团-COOH,-CONH2-OH,-NH2-PO3H,-SO3H长链烷烃17二、表面活性剂的类型水溶液中不解离、毒性小、溶血作用小，可口服、外用和注射。1非离子型司盘类(Spans)：脱水山梨醇脂肪酸酯亲油性强，一般用作W/O型乳化剂。吐温类(Tweens)：聚氧乙烯-司盘聚氧乙烯基的引入大大增强了亲水性，可用于增溶和乳化。OOHOHHOCH2OOCROO(C2H4O)zHO(C2H4O)yHHx(OC2H4)OCH2OOCR181非离子型聚氧乙烯脂肪酸酯类：PEG＋脂肪酸→酯，卖泽(Myrij)、水溶性和乳化性很强、O/W型乳化剂。聚氧乙烯脂肪醇醚类：PEG＋脂肪醇→醚，苄泽(Brij)、西土马哥(Cetomacrogol)、平平加O(Perogol)，亲水性强、用作增溶剂和O/W型乳化剂。聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物：普朗尼克(Pluronic)，毒性小、刺激性小、可用作静注乳化剂。192阴离子型肥皂类：RCOO-M+，对油有很强的分散能力，但有一定刺激性，只作皮肤外用制剂。硫酸化物：ROSO3-M+，乳化性强，较肥皂类稳定，用作外用软膏的乳化剂。磺酸化物：RSO3-M+，不易水解，渗透力强，起泡和去污力好，可用于增溶和乳化。3阳离子型分子结构中含五价N原子，为季胺类化合物，水溶性好，主要用于杀菌和防腐，但毒性较大，很少内服。4两性离子型分子中同时具有正、负电荷基团，随着介质pH值的不同，而表现为阳离子型(pH↓)或阴离子型(pH↑)性质。卵磷脂磷酸型阴离子部分季铵型阳离子部分21三、表面活性剂的基本性质1表面活性降低表面张力的能力称为表面活性。在稀溶液中，表面活性剂几乎完全集中在表面形成一个分子厚的表面膜(正吸附)。表面活性与浓度和分子结构相关。222临界胶束浓度正吸附C↑缔合体(胶束)开始形成胶束时的浓度称为临界胶束浓度(Criticalmicelleconcentration：CMC)233克氏点和昙点一般表面活性剂T↑，S↑，当上升到某温度后S急剧↑，此温度为克氏点(KrafftPoint)，某一温度后S又急剧↓，溶液变浑甚至分层，由澄明至混浊的转变温度为昙点(Cloudpoint)。含有能起昙的表面活性剂的制剂，在温度达到昙点时可能会使被增溶的物质析出，或使相应的乳剂破坏。244亲水亲油平衡值(HLB)表面活性剂亲水亲油性的强弱即对油和水的综合亲合能力称为亲水亲油平衡值(hydrophile-lipophilebalancevalue,HLB)。HLB↓亲油性↑HLB↑亲水性↑O/W型：HLB=8-16W/O型：HLB=3-8256毒性与刺激性¾毒性：阳离子＞两性、阴离子＞非离子型主要表现为与Pr.相互作用，发生溶血。¾刺激性：非离子型对皮肤和粘膜刺激性最小聚氧乙烯含量↑，亲水性↑，刺激性↓5表面活性剂的配伍阴+阳→(相反电荷)沉淀↓三、表面活性剂的基本性质26四、在液体药剂中的应用增溶剂：增大难溶药物的溶解度，形成澄清液。药用乳化剂：使两种互不相溶的液体中的一种以细小的液滴分散在另一液体中。润湿剂：促进液体在固体表面的铺展或渗透。完全不润湿完全润湿润湿不润湿27四、在液体药剂中的应用起泡剂和消泡剂：因降低表面张力可形成泡沫，因与泡沫争夺液膜表面而破坏泡沫。其它：消毒、杀菌、去污。次氯酸钠为主28防止微生物的污染：空气、尘土(青霉菌、酵母菌、枯草杆菌)切断微生物的能源物质：C源、N源、矿物质控制水份：水性液体药剂、潮湿环境易长霉控制pH值：霉菌pH4-6、细菌pH6-8、pH9微生物少控制含氧量：绝大部分霉菌为需氧菌(真空、充惰气)第四节液体制剂的防腐与色香味一、防腐措施29苯甲酸：用量0.03~0.1%，防腐作用主要靠未解离分子。二、常用防腐剂1苯甲酸与苯甲酸钠COOHCOO-H++pH↓，[H+]↑，未解离分子↑，防腐作用↑最适pH=4苯甲酸钠：用量0.1~0.2%，PH5时抗菌活性降低302对羟基苯甲酸酯类(尼泊金类)COOROH优良防腐剂，性质稳定在酸性、中性溶液中均有效pH=5.5时对大肠杆菌作用最强C数↑，抑菌作用↑，溶解度↓一般混合使用31微溶于水、可溶于乙醇常用浓度0.05~0.2%，对霉菌，酵母菌抑制力好。酸性溶液中效果好、最适宜pH=4.5在水中易氧化，可加苯酚保护3山梨酸32苯扎溴铵新洁尔灭，在酸性、碱性水溶液稳定，耐热压，常用浓度0.02-0.2%。氯化十六烷基吡啶(CPC)离子型表活剂，可消毒、防腐，收载于英、美药典。4季铵盐类3320%乙醇30%甘油0.05%薄荷油0.1%桂皮油洗必泰：G+、G-都有效，可杀死绿脓杆菌5其它34¾物理性包裹：包衣、包合物¾结构修饰：氯霉素→棕榈酸酯→无苦味¾加矫味剂和着色剂三、色香味1改善方法良好的色香味对药物制剂疗效的发挥具有精神上和心理上的积极作用。改善药物制剂色香味的方法：352常用矫味剂¾蔗糖、单糖浆、果汁糖浆：矫味、矫臭¾甜菊甙：有清凉甜味(300倍蔗糖)、加热不水解、甜中带苦¾蛋白糖：阿斯巴甜(Aspartame)、150-200倍蔗糖甜度、无后苦味，适用于糖尿病和肥胖患者，收载于USP甜味剂¾天然挥发油：如薄荷油有局麻作用，可矫正苦味。¾人工香精：香蕉、菠萝、苹果香精芳香剂36碳酸盐(NaHCO3)+有机酸→CO2，呈酸性、麻痹味蕾、矫正苦味、与甜味剂和芳香剂配合使用可得清凉饮料。干扰味蕾、降低刺激性、可矫正酸、涩味，常用的有淀粉、CMC-Na、MC、Na-Alg、阿拉伯胶。胶浆剂泡腾剂2常用矫味剂37天然色素3常用着色剂合成色素¾植物性：苋菜汁、胡萝卜素、叶绿素、焦糖¾矿物性：Fe2O3外用呈肤色苋菜红、胭脂红、柠檬黄、靛蓝、日落黄等，用量5~10ppm，不同溶剂和不同pH值颜色不同。38第五节溶液型液体药剂一、含义和特点含义：是指小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中，形成可供内服或外用的均相溶液制剂，其分散相粒径一般1nm。类型：溶液剂、糖浆剂、芳香水剂、甘油剂、醑剂。特点：¾分散度大、吸收快、主药活性高¾物理稳定性好¾化学稳定性较差：易降解¾生物稳定性较差：易霉变39二、溶液剂(Solution)含义：一般是指非挥发性化学药物的供内服或外用的均相澄清溶液。溶剂：水、乙醇、油类制备方法：¾溶解法：复方碘(KI作为助溶剂)¾稀释法：H2O2(消毒)，NH3·H2O¾化学反应法：枸椽酸+KHCO3→枸椽酸钾(缺钾症和利尿)40三、糖浆剂(Syrups)含义：指含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，其含糖量≮65%(g/ml)。单纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆，其含糖量为85%(g/ml)。类型：¾矫味糖浆：单糖浆、橙皮糖浆、姜糖浆¾药用糖浆：小儿止咳糖浆、板蓝根糖浆制备方法：¾溶解法：¾混合法：将药物与糖浆直接混合，搅匀、必要时过滤。热溶法：蔗糖→沸水中＋药物→溶解→过滤(颜色深、微生物少)冷溶法：蔗糖→冷水中＋药物→溶解→过滤(颜色浅、微生物多)实例：42四、芳香水剂(Aromaticwater)含义：芳香挥发性药物(多为挥发油)的饱和或近饱和水溶液。用水和乙醇混合溶剂可制成挥发油含量较高的溶液，称为浓芳香水剂。制法：溶解法或稀释法(纯净挥发油或化学药物)；蒸馏法(含挥发性成份的植物药材)。用途：矫味、矫臭或用于止咳平喘、解热镇痛。43甘油剂(Glycerites)将药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。甘油具有滋润皮肤粘膜，缓和药物刺激性，并能使药物疗效持久的特点，常用于耳、鼻、喉科疾患。醑剂(spirits)指挥发性药物的浓乙醇溶液，供外用或内服。醑剂的浓度远大于芳香水剂，为5-20%。醑剂中乙醇的浓度一般为60-90%。五、甘油剂和醑剂¾樟脑醑：用于皮肤瘙痒¾橙皮醑、薄荷醑：用作芳香剂44含义：指药物以粒径1~100nm的微细粒子均匀分散在液体分散媒中形成的液体制剂。特点：可吸收或折射不同光线；胶粒可通过吸附或解离带电荷而形成双电层。类型：第六节胶体型液体药剂一、概述¾高分子溶液：亲水胶(蛋白、酶类、聚合物等)，链型巨分子，含亲水基团。¾溶胶：疏水胶(疏水性药物)，多分子聚集体。45高分子溶液与溶胶剂的区别一、概述高分子溶液¾分子状态分散¾均相