药剂学第06章 注射剂

1第六章注射剂赵峡中国海洋大学医药学院1含义Injection：将药物制成的供注入体内的无菌制剂，包括灭菌溶液、乳状液、混悬液及无菌粉末。2类型按分散系统可分为四类：¾溶液型：水中易溶药物¾混悬型：水中难溶药物(仅供肌注)¾乳浊型：水不溶液体药物¾固体粉末型：水不稳定药物第一节概述一、含义和类型31优点„药效迅速、作用可靠：直接注入血管，适于危重病人。„适用于不宜口服的药物：消化液破坏、首过效应、刺激性。„适用于不能口服的病人：昏迷、呕吐„可产生局部定位作用：局麻药、靶器官二、特点42不足使用不便：需技术熟练人员操作制备过程复杂、质量要求高、成本高稳定性差：灭菌过程影响安全性和机体适应性差二、特点5静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，不得添加抑菌剂。椎管注射：渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，注射量≯10ml。三、给药途径肌肉注射：剂量1~5ml，刺激性太大的药物不宜使用。6皮下注射：水溶液为主，剂量1~2ml。皮内注射：剂量0.2ml，用于过敏性试验或疾病诊断。其他途径：穴位、腹腔、关节腔、动脉注射。三、给药途径7无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。无热原：静注、脊椎腔注射和用量大的注射剂均需检查。澄明度：不得有肉眼可见异物、微粒可致血管栓塞。pH值：与血液相近，一般控制为4~9。四、质量要求8渗透压：与血浆等渗或偏高渗，不可低渗。安全性：无毒、无刺激性。稳定性：物理稳定性和化学稳定性。降压物质：符合规定其它：含量、色泽、装量等。四、质量要求91质量要求蒸馏水、去离子水：经重蒸馏处理(二次蒸馏水)。质量要求：¾pH=5-7¾氨0.2ppm¾热原0.25EU/mL¾其它：氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、重金属应符合要求。第二节溶剂与附加剂一、注射用水10Pyrogens：微生物代谢产物，M=70-100万，主要成分为脂多糖、与磷脂、Pr组成复合物。性质：¾耐热性：180°C/3-4h或250°C/30-45min可破坏¾滤过性：体积小，1-5nm，微孔滤膜不能截留¾吸附性：活性C可吸附¾水溶性：可溶于水¾不挥发性：本身不挥发，但可随水蒸汽雾滴进入¾其它：可被强酸、强碱、强氧化剂、超声破坏2热原11¾高温：用具等250°C/30min以上¾酸碱：用具、容器¾吸附：0.1-0.5%活性C可吸附¾离子交换：阴离子、阳离子交换柱¾凝胶过滤：分子筛滤过¾反渗透：三醋酸纤维素膜污染途径：溶剂、原辅料、容器、用具、空气。去除方法：2热原12¾家兔法：测定家兔体温变化¾鲎试剂法：将药品与该试剂混合后在37°C下如出现胶凝或混浊即为阳性¾单克隆抗体法：专属性强检查方法：2热原13经过净化处理，除去水中悬浮的固体杂质及大部分离子。滤过：除去水中的悬浮杂质(组合滤过)¾石英砂滤器：滤去较大的固体杂质¾活性C：吸附有机杂质¾细滤器：聚丙烯滤线、去除5um的细小颗粒3原水处理14电渗析：主要除去原水中的离子(脱盐)在外加电场作用下、离子定向迁移，选择性透过离子交换膜。－＋－＋3原水处理15离子交换：除去原水中的阴、阳离子，对细菌和热原有一定去除作用。¾阳离子交换树脂(732#)H型：RSO3-H+Na型：RSO3-Na+¾阴离子交换树脂(717#)OH型：RN+(CH3)3OH-Cl-型：RN+(CH3)3Cl-3原水处理16蒸馏法：最经典、最可靠方法。为保证用水质量，一般采用重蒸水，并密闭保存。¾少量制备：塔式或亭式蒸馏水器¾大量制备：多效蒸馏水器4注射用水制备17¾P外P渗时，纯水可从盐溶液中分离。¾半透膜仅让H2O通过。¾M300的物质可去除(可去除细菌和热原)。¾对Cl-排除率稍差(需二级反渗透)反渗透法：节约能源、效果可靠，收载于美国药典。4注射用水制备18自来水过滤电渗析离子交换80°C保存石英砂活性C细滤器(脱盐)阳床阴床混合床多效蒸馏反渗透法注射用水12h一般流程：为提高注射用水质量，一般将上述方法综合使用。4注射用水制备19种类：芝麻油、大豆油、茶油质量要求：无异臭、无酸败、色泽黄色6＃、10°C时应澄明。贮存：避光密闭贮存、常加抗氧化剂如VE等。¾碘值：不饱和键(易氧化)，79-128¾酸值：游离脂肪酸(酸败)，≤0.56¾皂化值：游离脂肪酸+脂肪酸脂，185-200二、注射用油20三、其它溶剂水溶性：¾乙醇：肌注、静注，10%肌注有疼痛感¾甘油：粘度大、刺激性，不单用¾丙二醇：溶解范围广，可肌注、静注¾PEG：可与水混溶、性质稳定，较常用水不溶性：¾苯甲酸苄酯：可与乙醇、脂肪油混溶，可作助溶剂¾油酸乙酯：可被组织迅速吸收，激素类药物溶剂¾其它：DMF、乳酸乙酯、肉豆蔻异丙酯21增溶剂、乳化剂：主要是非离子表面活性剂缓冲剂：弱酸弱碱及其盐，调节pH值助悬剂：天然胶类、纤维素衍生物螯合剂：EDTA抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠等抑菌剂：苯甲醇、羟苯丁酯、甲酯四、附加剂增加药物的稳定性、溶解度、减轻疼痛、增加机体适应性、抑制微生物生长。22局部止痛剂：局麻药普鲁卡因、利多卡因等渗与等张调节剂：5.5%葡萄糖、0.9%NaCl、2.25%甘油等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。等张溶液：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属生物学概念。在此溶液中红细胞仍保持原有大小，不产生溶血或萎缩现象。四、附加剂23第三节注射剂的制备一、注射剂车间的设计要求1位置的选择¾环境安静、空气洁净、光线充足¾不靠近尘土飞扬的马路¾周围环境无露土、有草坪、但不宜种花¾考虑常年风向等242室内布局人流与物流要分开、且单向流动，车间应划分洁净区域¾人流：更衣室、缓冲间、淋浴、风淋等卫生设施¾物流：机械传送、传递窗。¾一般生产区：无空气洁净度要求¾控制区：要求洁净度和菌落数，10万级，18-28°C，RH=50-65%¾洁净区：较高洁净度和菌落数，1万级，100级，18-24°C，RH=45-65%25洁净度≥0.5um微粒活微生物控制区域10万级≤3500个/L≤500/m31万级≤350个/L≤100/m3原料药精、烘、包小体积(50ml)注射液100级≤3.5个/L≤5/m3粉针精、烘、包大体积(≥50ml)注射液洁净区域的划分与控制：2室内布局262室内布局273内部结构¾室内墙壁无死角、无缝隙¾内壁装饰材料用环氧树脂漆¾天棚呈弧形¾地面水磨石、光滑平整¾线路、管道入墙¾100级不设地漏、门槛、不开窗、全密封284空气净化¾空调净化：空气滤过、调温调湿、经天棚或侧墙送风、从墙下部或走廊出风。¾层流净化：空气滤过、调温调湿、经天棚进风孔(60%面积)均匀送入、从地板风格栅均匀回风。气流为层流状态、连续稳定、无死角。为达到洁净要求，一般需采用流动空气净化措施。29二、容器及处理方法1玻璃容器主要由SiO2及其它元素氧化物组成，性质稳定、密封性能好。¾安瓿：100°C水煮30min，隧道式或远红外烘箱干燥，180°C/90min或350°C/5min灭菌，24小时内使用。¾大玻璃瓶：K2Cr2O7/H2SO4酸洗或2%NaOH碱洗，先后用去离子水、注射用水和微孔滤过注射用水冲洗。302塑料容器¾机械强度高、质量轻¾制备工艺简单、可与输液在同一车间、吹塑后立即灌装，减少污染环节¾隔湿、隔绝空气能力差¾耐热性差¾小玻璃瓶：洗瓶机涮洗，注射用水冲洗，160-170°C2-4h干燥灭菌。二、容器及处理方法31三、配制与滤过¾原料：符合注射用质量标准¾投料：双人核对，含结晶水的要换算，易分解药物可适当增加投料量。¾配液：用新鲜注射用水配制，有浓配法和稀配法，对含少量杂质的药物可用0.1-0.3%的针用级活性C处理(偏酸性环境中效果好)1配制32滤过机理¾过筛滤过：＞滤器孔隙的微粒被截留¾深层滤过：不规则多孔结构，＜滤器孔隙的微粒进入滤器深层被截留，形成“架桥现象”。¾滤饼滤过：微粒聚集在滤过介质表面形成滤饼起拦截作用。2滤过33影响滤过的因素增加滤速的方法：¾加大压差：加压或减压¾降低粘度：T↑η↓，需趁热滤过¾避免孔径降低：r↓速度↓，可用活性C打底避免堵塞¾减少滤饼厚度：可先预滤¾使用助滤剂：多孔性物质，在介质表面形成微细沉积物和不可压缩滤层，阻挡沉淀物堵塞滤器。ltrPVηπ84=P-滤过压差，r-毛细管半径η-粘度，l-滤层厚度，t-时间Poiseuile公式：2滤过34滤过容器¾砂滤棒：滤速快，适用粗滤，但易脱砂，对主要吸附强，不易清洗。ƒ硅藻土滤棒(唐山产)：滤速快，适合粘度大液体初滤ƒ多孔素瓷滤棒(苏州产)：滤速慢，适合低粘度液体精滤2滤过35ƒG3：4.5-9.0um，多用于常压滤过ƒG4：3-4um，可用于加压或减压滤过ƒG6：1.5um，可用于无菌滤过¾垂熔玻璃滤器：硬质玻璃烧结而成，对主药吸附低，易清洗，常用的有漏斗、滤球和滤棒三种，按孔径分为G1-G6号。2滤过36¾微孔滤膜：孔径小(0.01-14um)、截留能力强，加大压差无微粒渗漏，无介质迁移，不吸附主药，但易堵塞。ƒ醋酸纤维素膜，硝酸纤维素膜ƒ聚酰胺膜，聚四氟乙烯膜ƒ核微孔滤膜：聚碳酸酯、聚酯基质，核技术制作，强度高，均匀性好使用前应在70°C注射用水中浸渍12h以上。常用的孔径有0.22、0.45和0.8um，其中0.22um可用于无菌滤过。2滤过37¾超滤器：复合高分子材料，聚砜类复合物，孔径小(1-20nm)，截留分子量300-30万，也可用于浓缩、提纯和精制。ƒ液体切向流动，微粒不易堵塞ƒ耐热90°Cƒ耐酸碱pH=2-12ƒ机械强度好2滤过38¾其它：ƒ板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、可压缩性各种物料的预滤，但易滴漏。ƒ钛滤器：用钛粉烧结而成，耐热、耐腐蚀、滤速快，是良好的预滤材料。2滤过39机械灌封：利用凸轮将容器移入，灌注针头落下、注液、起针、封口等动作顺序进行。剂量应准确、药液不粘瓶无焦头、尖头、鼓泡增加装量：药典2→2.15ml充惰性气体：N2、CO2(不适合碱性药物)四、灌封包括灌液和封口两步，是注射剂制备的关键步骤，应严格控制环境的洁净度。40包括灌液和封口两步，是注射剂制备的关键步骤，应严格控制环境的洁净度。四、灌封41五、灭菌和检漏灭菌：既要杀灭微生物，又要避免药物降解、影响药效，一般采用流通蒸汽灭菌。¾热不稳定药物：尽量避菌操作¾热稳定药物：热压灭菌检漏：熔封时因微小裂缝存在而易使药品污染。减压→吸入有色溶液→清洗外壁→挑出破损者42澄明度：白点、纤维、玻璃屑，50um的微粒置黑色背景灯检，肉眼不可见微粒经微孔滤过后显微检查。热原：家兔法、鲎试剂法无菌检查其它：降压物质、pH、装量等六、质量检查43Infusionsolution：是指由静脉滴注输入体内的大剂量(50ml)注射剂。种类：一、种类¾电解质输液：补充体内水分和电解质，维持体内酸碱平衡，如NaCl、NaHCO3等。¾营养输液：补充体液、营养和热能，如葡萄糖，氨基酸输液等。¾血浆代用液：右旋糖酐、淀粉衍生物等。第四节输液44由于输液给药量大，直接进入静脉，质量要求高于一般注射剂。二、质量要求无菌无热原澄明度渗透压：等渗或偏高渗，等张不能添加抑菌剂45按GMP要求，对厂房、环境、设备、人员培训和卫生等各方面与一般注射剂基本相同。¾对环境洁净度要求更高：一般操作1万级，关键工序如滤过和灌封100级。¾对容器处理更为严格：一般需用K2Cr2O7/H2SO4洗液处理，彻底破坏热原并中和瓶壁游离碱。三、制备工艺车间要求46车间要求三、制备工艺47配液：使用新鲜注射用水，管道阀门不留死角。滤过：加入0.1-0.5%针用活性C，吸附热原、杂质和色素。灌封：防止细菌和粉尘污染，药液维持为50°C较好。灭菌：从配制到灭菌不超过4h，一般采用水封式连续蒸汽灭菌塔。三、制备工艺48对不能口服的危重病人起挽救生命作用，由非胃肠道途径输入。复方氨基酸注射液¾处方：必须含人体8种必需氨基酸，L-型。¾澄明度：原料反复精制，去除热原、降压物质等。¾稳定性：通N2、调pH、加抗氧剂。四、营养输液49静注脂肪乳¾处方：植物油、乳化剂、注射