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微囊的制备技术药剂教研室吴琳华第一节概述一、概念微型包囊：(microcapsules)利用天然或合成的高分子材料(囊材)作囊膜壁壳，将固体或液态药物(囊芯物)包裹而成的微型胶囊(简称微囊)。制备微型包囊技术——微囊化(microencapsulation)微球(microspheres)：药物溶解（或)分散在高分子材料基质中，形成骨架型微小的球状实体。微囊微球外观：呈粒状或圆球形，一般直径在5-400μm之间。粒径在微米级:微囊、微球；（微粒）粒径在纳米级：纳米囊、纳米球。（纳米粒）一、概念微囊可看作是一种药物包裹在囊膜内而形成的微型无缝胶囊，是近几十年来发展起来的一种新技术。微型胶囊最初用于“无碳复写纸”的生产，20世纪60年代初开始用于药物包裹。目前，国内外有数十种药物被包裹成微囊制成各种制剂，是很有发展潜力的一种新型技术。此外，微囊化技术广泛用于农业、食品、石油、印刷、印染、照相及日用品工业等方面。二、研究进展微囊化技术的进展：第一阶段：主要用于掩盖药物的不良气味或口味，提高药物的稳定性等方面，粒径一般为5-2000μm。第二阶段：主要用于控制药物释放，粒径减小到1-250μm，第三阶段：主要是靶向给药的纳米囊，粒径为1-1000nm。二、研究进展1、掩盖药物的不良气味及口味（鱼肝油、大蒜素等）2、提高药物稳定性（β-胡萝卜素、薄荷脑等）3、防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激（尿激酶、胰岛素、红霉素、吲哚美辛、氯化钾等）4、使液体药物固化便于应用和贮存（油类、脂溶性维生素等）三、微囊化的特点5、减少复方药物的配伍变化（阿司匹林与扑尔敏配伍)6、缓释或控释药物（吲哚美辛缓释微囊等）7、使药物浓集于靶区（肺靶向汉防己甲素微囊）8、可将活细胞或生物活性物质包囊（破伤风类毒素）三、微囊化的特点一、囊芯物(corematerial)药物：液体（溶液、乳状液或混悬液）、固体附加剂:稳定剂、稀释剂：提高微囊化质量阻滞剂、促进剂：控制释放速率增塑剂：改善囊膜可塑性第二节微囊的组成囊心物的混合方式主药+附加剂主药微囊化+附加剂A药+B药+…..+附加剂A药微囊化+B药微囊化+…+附加剂混合注意：囊心物与囊材的比例要适当，囊心物过少，则生成无囊心物的空囊。微囊化二、囊材(coatingmaterial)用于包裹囊心物所需的材料称为囊材。对囊材的一般要求：①性质稳定；②有适宜的释药速度；③无毒、无刺激；④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑤有一定强度和可塑性，能完全包裹囊芯物；⑥具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等。囊材（高分子材料）天然半合成合成明胶阿拉伯胶海藻酸钠壳聚糖羧甲基纤维素钠(CMC-Na)甲基纤维素(MC)乙基纤维素(EC)羟丙甲纤维素(HPMC)醋酸纤维素酞酸酯(CAP)生物不降解聚酰胺、硅橡胶可生物降解聚乳酸（PLA）聚羟基乙酸（PGA）聚乳酸和聚羟基乙酸缩合物（PLGA）聚碳酸酯聚氨基酸不受pH影响一定pH下溶解聚丙烯酸树脂聚乙烯醇(PVA)最常用，性质稳定、无毒、成膜性好。⑴明胶制备用量20～100g/L。加甘油、丙二醇（增塑剂）改变弹性。酸法明胶（A型）的等电点：7-9；碱法明胶（B型）的等电点：4.7-5.0⑵阿拉伯胶制备用量为20～100g/L，常与明胶等量配合使用，亦可与白蛋白配合作复合材料。⑶海藻酸钠常用CaCl2固化成囊；可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。⑷壳聚糖生物降解性和成膜性优良。1、天然高分子囊材2、半合成高分子材料⑴羧甲基纤维素钠：常与明胶配合作复合囊材，配比CMC-Na(1-5g/L)：明胶（30g/L）=2：1⑵甲基纤维素：用量为10-30g/L，亦可与明胶、CMC-Na、PVP等配合作复合囊材。⑶乙基纤维素：遇强酸易水解，不适宜强酸性物质。⑷纤维醋法酯：可单独使用（30g/L左右）或与明胶配合。⑸羟丙甲纤维素：能溶于冷水成为粘性溶液，长期贮存稳定。(1)生物不降解囊材①不受pH值影响：聚酰胺、硅橡胶等。②在一定pH条件下溶解：聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇(PVA)(2)可生物降解囊材聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚羟基乙酸（PGA）、聚乳酸聚羟基乙酸共聚物（PLGA）特点：无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。3、合成高分子囊材第三节微囊的制备方法物理化学法微囊化的方法物理机械法化学法单凝聚法复凝聚法溶剂-非溶剂法改变温度法液中干燥法喷雾干燥法空气悬浮法喷雾凝结法多孔离心法锅包衣法界面缩聚法辐射化学法微囊化的方法一、物理化学法（相分离法）在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出。囊心物分散→囊材的加入→囊材的沉积→囊材的固化囊材改变条件胶联固化囊心物机械搅拌囊材丰富相微囊化的方法（物理化学法）（一）单凝聚法(simplecoacervation)以一种高分子材料作为囊材（如明胶），将囊心物分散到水溶液中，然后加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。凝聚剂：强亲水性电解质（Na2SO4水溶液等）非电解质（乙醇丙酮等）囊心物必须不溶于水或凝聚剂中。物理化学法(单凝聚法)1、原理：明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，分子间形成氢键，明胶溶解度降低，最后从溶液中析出而凝聚形成微囊。凝聚是可逆的，解除促进凝聚的条件（例如：加水稀释），可发生解凝聚，微囊消失。利用可逆性，多次进行凝聚与解凝聚,可得到满意的微囊形状。可包裹水不溶性固体颗粒或液体。2.单凝聚法的工艺流程胶联剂凝聚剂？加量为总体积的3倍单凝聚法:3、成囊条件⑴凝聚系统的组成用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。明胶10%硫酸钠10%水80%透明区胶凝区单凝聚区单凝聚法:3、成囊条件⑵明胶溶液的浓度和温度增加明胶溶液的浓度可加速胶凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝。同一浓度时温度愈低愈易胶凝，而高过某一温度则不能胶凝。明胶单凝聚时的温度不同，微囊中药物的收率、粒径大小和分布均不同。（见下表）明胶单凝聚成囊在不同温度时的产率、粒径大小及分布温度（℃)4045505560产率（%）7495637258粒径5.5um率（%）37.43365＜2um＜2um单凝聚法:3、成囊条件⑶药物及凝聚相的性质单凝聚法在水性介质中成囊；所以要求药物：难溶于水，否则只存在于水相，不能混悬于凝聚相中成囊。如淀粉、硅胶都因过分亲水而不能成囊。但不能过分疏水，否则仅形成不含药物的空囊（因药物既不能混悬于水相又不能混悬于凝聚相中，也不能成囊）。如双炔失碳酯加入司盘20，增加其亲水性，使其成囊。成囊时系统含有互不溶解的药物、凝聚相和水三相；微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，强则易被微囊化。（可由界面张力说明）。23γCL—药物与水相的界面张力γCN—药物与凝聚相的界面张力γLN—水相与凝聚相的界面张力θ—接触角体系平衡时的关系：γCL=γCN+γLNcosθ凝聚相完全铺展在药物界面上的条件：θ=0°即γCL=γCN+γLN当90º0º时可凝聚成囊。（药物表面粗糙并升温。可降低）γLN应尽量小，使凝聚相形成小球状液滴。如CAP单凝聚时的升温和加水；明胶单凝聚时加入醋酸。γLN单凝聚法:3、成囊条件⑷凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力为了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊应有一定的流动性,使凝聚囊易于分散呈小球。增加流动性的方法：降低凝聚囊--水相间的界面张力。例如：A型明胶制备囊时，通常保持溶液的pH在3.2～3.8之间，才能得到好的球型。因为这时明胶分子中有较多的-NH3+离子，可吸附较多的水分子，降低凝聚相与水相间的界面张力，凝聚囊的流动性可以得到改善，以利形成球形。单凝聚法3、成囊条件⑸固化常用固化剂：甲醛：（碱性条件）通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联固化，最佳pH为8-9。胶联不足微囊易粘连，胶联过度则脆性过大。戊二醛：（非碱性条件）中性介质中使用，通过希夫反应使明胶分子互相交联固化。单凝聚法:4、影响成囊的因素⑴凝聚剂的种类和pH值①凝聚剂的种类a.非电解质（醇类）：碳链愈长愈易凝聚。b.电解质：阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为:枸橼酸酒石酸硫酸醋酸氯化物硝酸溴化物碘化物阳离子也有胶凝作用，电荷数高胶凝作用强。凝聚剂的种类明胶分子量（万）pH甲醇3-56-8乙醇36-104-56-868异丙醇3-54-1268-12叔丁醇3-58-1268-12三氧六环3-52-1262，6-12硫酸钠（与pH无关）3-62-12不同明胶分子量、不同凝聚剂、成囊的pH不同②成囊的pH28单凝聚法:4.影响成囊的因素⑵药物的性质药物与明胶要有亲和力，吸附明胶的量要足够。⑶增塑剂的影响加入增塑剂使微囊可塑性和分散性好，不粘连。常用增塑剂：山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油29使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材，在一定条件下胶联且与囊心物凝聚成囊的方法。复凝聚法是经典的微囊化法，适合于难溶性药物的微囊化。物理化学法（二）复凝聚法301、原理：将溶液pH调至明胶的等电点以下使之带正电荷（pH4-5)，阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引胶联成正负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊，加水稀释，加甲醛固化即得。物理化学法（二）复凝聚法明胶与阿拉伯胶（或CMC-Na或CAP等多糖）白蛋白与阿拉伯胶海藻酸盐与聚赖氨酸（或壳聚糖）海藻酸与白蛋白复凝聚法2.复凝聚法的复合材料3、复凝聚法的工艺流程调pH4-4.5使明胶带正电⑴两种相关聚合物离子的电荷截然相反。如明胶带正电荷，阿拉伯胶带负电荷。⑵控制包囊条件。例如改变pH值、改变温度、稀释，使两种聚合物相互作用。⑶与单凝聚法相似，药物表面必须能被囊材凝聚相所润湿，使药物能混悬或乳化于该凝聚相中，随凝聚相分散而成囊。⑷保持凝聚相一定的流动性.例如控制温度或加水稀释等，保证良好的囊形。复凝聚法4.成囊的必要条件：明胶-阿拉伯胶-水的三元相图两相分离区复凝聚区两胶溶液均相区⑸两种相关聚合物具有最佳的混合比。（浓度也是必要条件）复凝聚法4.成囊的必要条件：35将囊心物分散于囊材溶液中，加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。药物：固态或液态，必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。（使用疏水囊材要用有机溶剂溶解）药物分散形式：亲水性：混悬或乳化在囊材溶液中；疏水性：与囊材溶液混合。原理：加入的非溶剂使囊材溶解度降低而从溶液中分离出来，再经过滤，除去有机溶剂后即得微囊。物理化学法（三）溶剂-非溶剂法用乙基纤维素（EC）为囊材制备。将地西泮分散在40g/L的EC丙酮溶液中，再于液状石蜡中分散成O/O型乳状液，加蒸馏水（非溶剂）使EC凝聚成囊，洗涤、干燥后得EC微囊，其载药较大，释药较慢。*常用囊材的溶剂与非溶剂见6版教材第402页。〔例〕地西泮微囊37物理化学法（四）改变温度法通过改变体系的温度，引起有机溶剂的溶液体系中聚合物的相分离而制备成囊。特点：不加凝聚剂，通过控制温度成囊。1、原理：在某些聚合物溶剂体系中，由于温度的作用，可使聚合物的溶解度有很大的差别。该体系中，室温下基本不可溶的聚合物，在高温下溶解度变大。该聚合物的溶解度曲线的斜率非常陡峭由此，可利用这些溶解度随温度变化显著的聚合物作为微囊的囊材。如EC作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。2、基本过程：将聚异丁烯（PIB）与EC、环已烷组成三元系统80℃溶解成均匀溶液缓缓冷至45℃迅速冷至25℃EC凝聚成囊PIB为稳定剂可减少微囊间的粘连。最佳用量范围为3-7%。可用作稳定剂的还有：丁基橡胶、聚乙烯等。物理化学法（四）改变温度法物理化学法（五）液中干燥法又称有机溶剂挥发法（乳化-溶剂挥发法）。将囊材和囊心物以液滴的形式分散在液体介质（油或水）中，形成乳状液，再用加热、减压、溶剂萃取或冷冻等方法除去分散相挥发溶剂以制备微囊。特点：本法不需调解pH值，不需较高的加热条件，不用特殊的反应剂，因此适用易失活或不稳定的药物（如酶、血红蛋白等）。物理化学法（五）液中干燥法复乳法囊材溶剂不能溶解药物→微囊囊材溶剂能溶解药物→微球微囊按操作方法工艺过程：溶剂萃取过