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第一章绪论一、药剂学的基本概念1．药剂学(Pharmaceutics)：是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理应用的综合性应用技术科学。2．剂型(dosageform)：药物供使用之前制成适合于医疗或预防应用的形式。如：片剂、注射剂、酊剂、气雾剂等。3．制剂(pharmaceuticalpreparation)：剂型中的任何一个具体品种叫制剂。如乙酰水扬酸片、维生素C注射液、头孢拉定胶囊、醋酸氟轻松软膏。另外，把制剂的研究过程也称为制剂(pharmaceuticalmanufacturing)。4．药用辅料（PharmceuticalNecessities)：是用于制造和调配药物制剂的各种必须品，是药物成型和药物制剂中不可缺少的重要组成部分。“没有辅料就没有制剂”使用辅料的目的：⑴有利于制剂形态的形成。⑵使制备过程顺利进行。⑶提高药物的稳定性。(化学、物理、生物稳定剂)。⑷调节有效成分的作用或改善生理要求。药剂学的基本任务：是将药物制成适于临床应用的剂型，并能批量生产安全、有效、稳定的制剂。药典(Pharmacopoeia):是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编辑、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。处方系指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件。处方药(PrescriptionDrug，EthicalDrug)不得在大众传播媒介发布广告宣传。非处方药(NonprescriptionDrug,OverTheCounter，OTC)GMP（GoodManufacturingPractice）：药品生产质量管理规范GLP（GoodLaboratoryPractice）：药品非临床研究质量管理规范GCP（goodclinicalpractice）：药物临床试验管理规范第二章液体制剂液体制剂（liquidpharmaceuticalpreparations）：药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。液体制剂的优点：1.分散度大，吸收快，能较迅速的发挥药效2.给药途径多，可以内服和外用3.易于分剂量，服用方便4.减少某些药物的刺激性5.提高药物的生物利用度液体制剂的分类：1..按分散系统分：均相、非均相均相：药物以分子状态分散在介质中非均相：药物以微粒状态分散在介质中•均相包括：1）低分子溶液剂1nm2）高分子溶液剂（水中溶解时分子较大100nm,亦称亲水胶体溶液）•非均相包括：1）溶胶剂1~100nm2）乳剂100nm3）混悬剂500nm2.按给药途径分：内服、外用常用溶剂与分类•极性：水、甘油、DMSO（二甲基亚砜)•半极性：乙醇、丙二醇、PEG（聚乙二醇）•非极性：液状石蜡、乙酸乙酯、脂肪油常用附加剂•增溶剂（solubilizer）具有增溶能力的表面活性剂，被增溶的物质称为增溶质。常用：聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类。•助溶剂（hydrotropyagent）难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度。这第三种物质称为助溶剂。常用：多为低分子化合物（不是表面活性剂），如碘化钾。•潜溶剂（cosolvent）能提高难溶性药物的溶解度的混合溶剂。•防腐剂（preservative）防止药物制剂由于细菌，酶，霉等微生物的污染而产生变质的添加剂。如:尼泊金类、苯甲酸、山梨酸、苯扎溴铵等•矫味剂：其中的甜味剂有阿司帕坦，甜度比蔗糖高150~200倍，不致龋齿，可有效降低热量，适用于糖尿病，肥胖症患者。•着色剂和其它.低分子溶液剂P241溶液剂制备方法：溶解法和稀释法注意的问题：区分溶解度和溶解速度、药物稳定性有些药物虽然易溶，但溶解缓慢，此种药物在溶解过程中应采用粉碎，搅拌，加热等措施；易氧化的药物溶解时，宜将溶剂加热放冷后再溶解药物，同时应加适量抗氧剂，以减少药物氧化损失；对易挥发性药物应在最后加入，以免在制备过程中损失；处方中如有溶解度较小的药物，应先将其溶解后再加入其它药物；难溶性药物可加入适宜的助溶剂或增溶剂使其溶解。2..芳香水剂（aromaticwaters）：芳香挥发性药物的饱和和近饱和溶液制备：溶解法和稀释法3糖浆剂（syrups）含药物或者芳香物质的浓蔗糖水溶液。纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆。单糖浆浓度为85%(g/ml）或64.7%(g/g)2)制法：热溶法、冷溶法、混合法3)注意：高浓度糖浆的高渗透压，有抑菌作用，但低浓度糖浆要加抑菌剂：尼泊金0.05%苯甲酸0.3%高分子溶液剂p271.高分子溶液剂(polymersolutions)：高分子化合物溶解于溶剂中制成均匀分散的液体制剂，热力学稳定体系.2.性质：1)荷电性：某些高分子化合物所带电荷受溶液pH的影响。pH小于等电点时，蛋白质带正电等电点时，蛋白质不带电2)高分子的渗透压3)粘度、聚集特性（破坏水化膜）胶凝性（形成凝胶的过程称为胶凝）3.高分子溶液的制备p28•有限溶胀：水分子渗入到高分子化合物分子间的间隙中，与高分子中的亲水基团发生水化作用而使体积膨胀，结果使高分子化合物分子间充满了水分子，这一过程称~。•无限溶胀：由于高分子空隙间存在水分子降低了高分子间的作用力（范德华力），溶胀过程继续进行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，这一过程称~。•形成高分子溶液的这一过程称为胶溶。溶胶剂p29溶胶剂(sols)：固体药物颗粒分散在水中形成非均匀态的液体分散体，又称疏水胶体溶液。质点大小(1~100nm)，热力学不稳定体系溶胶的构造和性质1）双电层构造（加入电解质可以改变ζ电位的大小）吸附的带电离子和反离子构成了吸附层。少部分反离子扩散到溶液中，形成扩散层。吸附层和扩散层分别是带相反电荷的带电层称为双电层，也成扩散双电层。双电层之间的电位差称为ζ电位。ζ电位越高斥力越大，溶胶越稳定。2）性质•光学性质－－丁达尔现象•电学性质－－电泳电渗•动力学性质－－布朗运动•稳定性－－聚结3）制备方法分散法，凝聚法混悬剂p31混悬剂（Suspension）：难溶性固体药物以微粒状态分散于介质中形成的非均相液体制剂稳定性：1）反映沉降速度的Stokes公式，由此公式探讨促进动力学平衡的方法混悬剂中的微粒受重力作用产生沉降，其沉降速度服从此公式：絮凝和反絮凝•微粒具有自发降低表面能的趋势•絮凝（flocculation）：混悬液中加入电解质使混悬微粒形成疏松聚集体的过程，加入的电解质为絮凝剂。一般应控制ζ电势在20~25mV范围内，使其恰好能产生絮凝的作用。•反絮凝：加入电解质使得絮凝状态变成非絮凝状态的过程。加入的电解质为反絮凝剂。•絮凝剂（flocculationagent）：在混悬液中，当加入一定量的电解质时，可使电位稍加降低，混悬剂中的微粒呈疏松聚集体，经振摇仍可恢复成混悬剂，此现象称为絮凝（flocculation），所加入的电解质称为絮凝剂。•反絮凝剂（deflocculatingagent）：倘若加入一定量的电解质后可使微粒在电位开高，阻碍微粒发生絮凝，这种作用称为反絮凝。这种电解质称为反絮凝剂。位能曲线：p32结晶增长和转型根据物理化学原理，药物溶解度和粒径有以下关系：混悬剂溶液在总体上是饱和溶液，但小微粒的溶解度大而在不断地溶解，对于大微粒来说过饱和而不断地增长变大。混悬剂的稳定剂1.助悬剂(suspendingagent)：能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。如：甘油、糖浆阿拉伯胶5~15%、西黄蓍胶甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钠、卡波姆硅皂土触变胶2.润湿剂3.絮凝剂和反絮凝剂（见上）4混悬剂的制备方法1)分散法“飞水法”2)凝聚法：物理凝聚和化学凝聚5混悬剂的质量评价1)微粒大小的测定Marlven的激光粒度测定仪2)沉降容积比：沉降物容积和沉降前的容积比，F与t作出沉降曲线3)絮凝度的测定物理意义：絮凝引起的沉降物容积增加的倍数，其反映絮凝剂的好坏乳剂P36概述乳剂（emulsions）：一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成非均匀相液体分散体•组成：水、油、乳化剂•类型：普通乳1-100um亚微乳100-500nm纳米乳100nm乳化剂的种类：表面活性剂类乳化剂：硬脂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、泊洛沙姆、卖泽、苄泽天然乳化剂：阿拉伯胶10-15％、西黄蓍胶、明胶、卵黄7％的卵磷脂固体微粒乳化剂：氧化镁、氧化铝、二氧化硅乳化剂的选择•根据要制得的乳剂类型来选择，乳化剂的HLB值是重要依据•根据给药途径：一般静脉注射给药的乳化剂只有卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油•根据乳化剂的性能•混合乳化剂的选择乳化剂对乳剂类型的影响HLB、相比、温度、制备方法乳剂的稳定性•分层：因为两相液体的密度差，出现分层，速度符合stokes公式，振摇后仍能分散•絮凝：乳滴发生可逆聚集的现象。乳滴的zeta电位降低到一定程度时发生絮凝。有利于乳剂稳定，但是进一步也可以发生乳滴合并。•转相O/WW/O。乳化剂的转变，两种乳化剂比例改变•合并和破裂•酸败：加入防腐剂第三章灭菌制剂与无菌制剂重要概念1)灭菌（Sterilization）用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。2)无菌（Sterility）在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。3)防腐（Antisepsis）用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。4)消毒（Disinfection）用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。5)无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。6)灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有或得微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。2灭菌法可分三大类：物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作热压灭菌法：利用高压饱和水蒸气加热法杀灭微生物。116℃（67kPa）×40min121℃（97kPa）×30min121℃×15min具有灭菌可靠，操作方便，易于控制和经济等优点。因此在注射剂的生产中最为广泛应用。低温间歇灭菌法：将待灭菌物置60~80℃的水或流通蒸汽中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽胞发育成繁殖体，再次加热灭菌，放置使芽胞发育，再次灭菌，反复多次，直至杀灭所有芽胞。适合：不耐高温，热敏感物料和制剂过滤菌法：利用细菌不能通过致密具孔材料的原理去除气体或液体中微生物的方法。药品生产中采用的除菌滤膜孔径一般不超过0.2um.化学灭菌法•气体：环氧乙烷－注射器•药液：75％乙醇－皮肤1％的聚维酮碘0.1％新洁尔灭灭菌参数•D值•Z值•F值：常用于干热灭菌•Fo值：目前仅限于热压灭菌。•Fo的的影响因素:容器大小、产品性质、数量分布空气净化技术表面过滤：大于过滤介质微孔的粒子截留在介质表面，使其与空气分离的方法深层过滤：小于过滤介质微孔的粒子吸附在介质内部，使其与空气分离的方法空气过滤器类型：板式（初效）、契式和袋式（中效）、折叠式（高效）洁净室设计洁净室中最大的污染源－－－人人的唾液、皮屑、头发等污染物人流、物流、空气流的方向洁净度从高到低，各洁净室间存在正压差我国洁净室要求：室温为18~26度，相对湿度为40%~60%GMP设计要求：控制区10万级洁净区1万级无菌区100级冷冻干燥技术1)原理：处于W点的物品，如果给予合适的条件，物品中的水分可以通过W-X-Y-Z的途径完成干燥过程，即W点的水经过恒压降温过程，将沿WX线移动并在R点结冰，最后到达X，再经恒温减压，到达Y，再经恒压升温操作，水分（冰）将沿YZ方向移动，在S点开始汽化（升华）成水蒸气，并到达Z处，在SZ这段区间里，汽化的水蒸气将离开物品被减压抽去，使物品本身得到干燥。注射剂P642.1概述（1）注射剂的分类按分散系统分：溶液型:水溶液、油溶液、有机溶剂溶液混悬型：水难溶、延效乳剂型：水不溶性药物注射用无菌粉末：蛋白生物技术类药物。干