药动学药效学模型在抗菌药物

药动学/药效学模型在抗菌药物临床治疗中的应用范辉2006.3.21药理学与临床药理学中两个重要组成部分●药动学（Pharmacokinetic，PK）●药效学（Pharmacodynamic,PD）剂量用法血清浓度感染部位浓度生物效应Pharmacokinetics药动学Pharmacodynamics药效学抗菌药物的药动学与药效学●药动学定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即药物体内过程，A.D.M.E。决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。●药动学参数：通过血药浓度-时间曲线可计算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参数，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案，并为新药人体生物利用度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的资料。●药效学定义是药物对机体的作用(Whatthedrugdoestothebody)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。●抗生素的药效学包括体内外MICs、MBCs、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及体内的ED50与LD50/ED50（TI）等。●药动学与药效学长期以来是分割地看待，在新药开发与临床治疗用药起了一定作用，但比较间接、有限。●对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效学两者结合起来。●PK/PD是综合研究体内药物的动力学过程与药效量化指标的动力学过程，将这两者结合起来研究的模型称为药代动力学和药效学结合模型(PK/PD模型)。其本质是研究一种药量与效应之间的转换过程。PK/PD模型中各部分的关系效应浓度PD浓度→效应浓度时间PK剂量→浓度-时间效应时间PK/PD剂量→效应-时间血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度0时间最高安全浓度最小有效浓度∞毒性作用治疗作用无效作用抗菌药的PK/PD参数●AUC0-24/MIC●Cmax/MIC●TMIC（药物浓度高于MIC时间占给药间隙的百分比）药动学/药效学相关性模式图血药浓度001224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）时间（h）抗菌药物的PK/PD分类根据PK/PD的特性，可将抗菌药物分为两大类:浓度依赖性（Concentration-dependent）抗菌药物浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增高，杀菌效果增加。主要参数为AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。时间依赖性（Time-dependent）抗菌药物杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常4～5×MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMIC抗菌药物的PK/PD分类抗菌药物分类PK/PD参数相关药物浓度依赖性AUC0-24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B时间依赖性短PAETMICβ-内酰胺类，大环内酯类、克林霉素、碳青霉烯类长PAEAUC0-24/MIC阿奇霉素、四环素、万古霉素、氟康唑-内酰胺类PD特性与给药方案时间依赖性抗生素，PK/PD参数为TMIC。到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。多无PAE，浓度降至MIC细菌恢复生长。对临床常见细菌感染TMIC期望值应为青霉素类20～35％，头孢菌素类35～55％，碳青霉烯类20～25％临床上宜采用持续静脉滴或1日多次给药方案，以达到最佳疗效。020406080100020406080100TimeaboveMIC(%)PenicillinsCephalosporinsCraig.DiagnMicrobiolInfectDis1996;25:213–217RelationshipbetweenTimeaboveMICandefficacyinanimalinfectionmodelsinfectedwithS.pneumoniae并不是所有-内酰胺类抗生素都需要通过增加给药次数来提高临床疗效半衰期比较长的-内酰胺类抗生素，增加给药次数并不增加疗效，如头孢曲松半衰期为8.5h．12-24h给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不降低疗效。碳青霉烯类抗生素中的亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间采取每日1-2次的给药方案。头孢匹罗2g推注与滴注靶位灌流液对不同细菌的TMICTMIC(min)推注(Bolus)滴注(Infusion)病原菌MIC(mg/L)肌肉皮下肌肉皮下金葡菌1480425480480表葡菌4316249433390肠杆菌0.25480480480480阴沟杆菌8195149243323大肠杆菌0.12480480480480绿脓杆菌1693698075克肺杆菌0.12480480480480大环内酯类PD特性与给药方案●基本属于时间依赖性,差异较大,难以用一类参数描述。●红霉素对链球菌具有杀菌作用，证明与-内酰胺类相似符合TMIC，TMIC期望值为40～50％,临床经验用药应每日多次给药。●克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。参数为AUC0-24/MIC，期望值应大于30，临床只需每日1次给药即能取得理想疗效。氨基糖苷类PD特性与给药方案●浓度依赖性抗生素，浓度越高杀菌作用越强。●持续长久的药效及PAE及PALE。●PK/PD评价参数为Cmax/MIC，对常见细菌的期望值应在8～10以上。●临床用药建议在日剂量不变的情况下，单次给药，以获得较1日多次给药更大的Cmax。●PAE也具有浓度依赖性，给予高浓度时，杀菌效果增强，杀菌时间缩短，PAE延长，细菌暴露于高浓度后在低于MIC浓度下生长较慢。●耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管Cmax相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易造成蓄积中毒。庆大霉素80mg推注1分与滴注30分的浓度-时间曲线（Cmax,Cpeak-30）403020100BolusCmax=28mg/LInfusionCmax=12.6mg/LCpeak30=8mg/L0.51.52.51020304050Time(h)庆大霉素推注与滴注靶位的Cpeak-30对阴沟杆菌ATCC13047的杀菌曲线BacterialCountsLog(cfu/ml)BolusControlInfusionControlInfusionProfileBolusProfile01020304050Time(h)97531●庆大霉素80mg分别推注(1分)滴注(30分）Cmax分别为28mg/L与12.6mg/L;注药Cpeak-30,均为8mg/L,AUC48也均相同，但是推注高Cmax的杀菌效果明显优于滴注低Cmax.体外模拟高低不同的Cmax与相同的Cpeak-30及AUC48，其杀菌力也随Cmax升高而加强，甚至无细菌复活。从而说明庆大霉素疗效(PD)预测以Cmax/MIC比AUC/MIC更恰当。氟喹诺酮类PD特性与给药方案●浓度依赖性抗生素，PAE较长。●PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC与Cmax/MIC。AUC0-24/MIC期望值必须高于100～125，Cmax/MIC一般要求大于8。●毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用于这类药物的争议较大。FDA通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星；环丙沙星申请批准中。●临床给药间隔时间可参考t1/2、PAE、Cmax/MIC、AUC0-24/MIC，多数为日剂量1～2次给药。Relationshipbetween24HrAUC/MICandmortalityforfluoroquinolonesagainstS.pneumoniaeinimmunocompetentanimalsMortality(%)24-hrAUC/MIC1251052.502040608010010050氟喹诺酮类对肺链球菌的AUC0-24/MIC比CPFL敏感CPFL耐药抗生素剂量、用法AUC24(mg·h/L)MIC90AUC24/MICMIC90AUC24/MIC蛋白脂结合率环丙沙星500mg,bid142.007.0160.930v加替沙星400mg,bid240.504883.020%吉米沙星400mg,bid60.032000.2524.060%格帕沙星600mg,bid104.254047.550%左氟沙星500mg,bid351.003584.430%奠昔沙星400mg,bid150.256043.850%曲伏沙星200mg,bid7.50.1262.541.975%注：AUC系游离药，CPFL敏感MIC4mg/kg，CPFL耐药MIC≥4mg/L合理、科学使用抗生素时间依赖性抗生素关键：优化细菌暴露于药物的时间临床使用：采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间浓度依赖性抗生素关键：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少结语•临床药动学（PK）与药效学（PD）相关性，对优化抗菌药物给药方案，指导经验用药，提高临床疗效具有重要意义。•PK/PD相关性的基础与临床应用研究，对指导新抗菌药物开发和新剂型研究，特别在抗生素新药（I类）进入临床试验尤为重要，需加强研究力度。•应用PK/PD参数还可防止或减少抗菌药物的耐药，减少不良反应。