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药包材生产现场考核要点与要求田晓娟2011.5.16北京市药品审评中心一、药包材注册及现场考核概述二、生产现场考核通则要求与评分药包材注册及现场考核概述法规依据：《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》国家食品药品监督管理局令第13号2004年7月20日药包材注册申请：生产申请进口申请补充申请药包材的再注册药包材注册流程形式审查受理现场检查、抽样注册检验技术审评药包材生产申请资料要求需进行生产现场检查的注册申请一、药包材生产申请与注册二、药包材的再注册三、药包材的补充申请变更药包材生产企业地址国内药包材生产企业内部变更药包材生产场地《药包材生产现场考核通则》是药包材生产和质量管理的基本准则，适用于药包材生产的全过程。《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》附件6实施GMP的目的保证药品质量防止生产中的污染、混肴、交叉污染和人为差错的产生（或防止生产中的污染和交叉污染，确保产品质量的一致性，符合质量标准。）《药包材生产现场考核通则》与药品GMP(98版）基本内容和章节按照《药包材生产现场考核通则》的要求组织现场检查填写《药包材生产现场检查考核评分明细表》，对考核项目逐条评定，共7大项（A—G）60条，共600分，4个否决项采用系数评定法，分5个档次1、满意系数1.02、执行情况较好，尚需改进，系数0.83、基本达到要求，系数0.74、部分达到要求，系数0.45、尚未执行，系数0出具《药包材生产情况考核表》考核方式生产现场检查考核的基本内容机构和人员厂房与设施设备物料卫生文件生产管理质量管理自检生产现场考核通则要求与评分机构和人员1、机构：第三条：药包材生产企业应建立与产品生产要求相适应的生产和质量管理机构，各级机构和人员职责明确，并配备一定数量的与药包材生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力管理人员和技术人员评分：A.1生产和质量管理机构健全各级机构和人员职责明确与生产相适应的管理人员和技术人员，占职工总数的3%以上评分：15分（1）企业主管生产和质量管理的负责人：职责：对《通则》的实施和产品质量负责评分：A.2具有与产品相关专业学历有该类产品生产和质量管理经验了解有关标准、法规（2）生产管理部门负责人：评分：A.3相关专业大专以上学历有该类产品生产和质量管理的实践经验2、关键人员：评分：15分评分：10分（3)质量管理部门评分：A.4有负责质量管理专职人员相关专业大专以上学历有该类产品生产和质量管理的实践经验质量检验人员占生产人员总数不低于3%注：生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任评分：否决项A.5质量检验人员经过专业技术培训，能熟练操作评分：10分3、一般人员第六条从事药包材生产操作和质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。第七条对从事药包材生产的各类人员应按《通则》要求进行培训和考核机构人员基本分：701个否决项评分：A.6有职工培训、考核计划，并确实实施评分：20分文件第四十三条药包材生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录：一、厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录；1、制度和记录评分：C.7设备档案齐全，主要设备建立卡片，内容完整。评分：10分C.8设备维护、保养、检修有制度，执行较好。评分：15分C.9有设备验证的方案，有关的证明资料齐全。评分：10分二、物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录；评分：D.1物料的购入、储存、发放、使用等应有相应管理制度。评分：6分F.5仓库有验收、贮存、发放制度，账、卡、物相符。评分：15分三、不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；评分：F.4不合格品、废品、边角料有严格的管理制度（10分）及销毁或再利用记录（5分）。评分：15分G.8不合格产品有处理记录。评分：15分G.9退货有专账，有处理记录。评分：10分四、环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；评分：E.1有防止污染的卫生设施，各项卫生制度齐全，有专人负责。评分：10分E.2洁净室（区）建有清洁规程，清洁方法正确。评分：10分五、本《通则》和专业技术培训等制度和记录；要求：A.6有职工培训、考核计划，并确实实施。评分：20分2、生产管理文件基本概念：标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需的起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。第四十四条产品生产管理文件主要有：一、生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程生产工艺规程的内容包括：成品名称、规格、配方、生产工艺的操作要求，物料、中间产品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。岗位操作法的内容包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间成品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和包盖，工艺卫生和环境卫生等。标准操作规程的内容包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门、标题及正文。评分：F.2技术档案内容齐全，保存完整。评分：10分二、批生产记录批生产记录内容包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。评分：F.3生产记录（包括原材料、包装材料检验、验收原始记录、批生产记录）填写完整、清楚、真实。物料、投料复核签字，原始记录保存至产品质量负责期后一年。评分：25分第四十五条产品质量管理文件主要有：一、药包材产品的申请文件，注册证，批准材料，审批文件；二、物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；评分：G.3质量检验规程健全。评分：15分三、产品质量稳定性考察；评分：G.7按规定留样观察，定期考察质量，记录完整。评分：10分四、批检验记录。评分：G.6产品检验记录和报告有专人复核签字并保存至产品质量负责期后一年。评分：15分3、质量管理文件第四十六条药包材生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准撤销、印刷及保管的管理制度。分发、使用的文件应为批准的现行文本。已撤销和过时文件除留档备案外，不得在工作现场出现。第四十七条制定生产管理文件和质量管理文件的要求：一、文件的标题应能清楚地说明文件的性质；二、各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期；三、文件的使用的语言应确切、易懂；四、填写数据时应有足够的空格；五、文件制定、审查和批准的责任应明确、并有责任人签名。4、文件的管理制度和要求厂房与设施1、厂区环境：第八条药包材生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对产品造成污染；生产、管理、生活和辅助区域的总体布局应合理，不得互相妨碍，厂区内主要道路应宽敞、路面平整、并选择不易起尘的材料。厂区设计建造应符合国家有关规定。评分：B.1.1企业位置适宜、整洁、厂区环境无污染源评分：8分B.1.2地面、路面整洁、通畅评分：6分B.1.3厂区内无积水、杂草、垃圾积土及蚊蝇孳生地评分：6分B.1.4有适应生产要求的卫生设施评分：6分2、厂房：第九条厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得互相妨碍。评分：B.3.1生产厂房内工艺流程布局合理，有足够的操作空间管理评分：8分第十条厂房应有防尘、防污染、防止昆虫和其他动物及异物进入的设施。评分：B.3.6车间有防尘土、防虫鼠、防蚊蝇、防污染、防异物混入设施评分：10分2、厂房：第十二条生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安装设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。评分：B.3.2车间有固定的原材料、半成品存放区评分：5分B.3.3车间有防暑、降温、采暖、通风设施，采光良好评分：5分第十三条进入洁净室（区）的空气必须净化。生产不洗即用药包材，自成品成型（包括成型）以后各工序洁净度要求应与所包装的药品生产洁净度相同第十五条厂房必要时应有防尘及捕尘设施第十六条洁净室（区）内使用的干燥空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。评分:B.3.4药厂不洗即用的产品的洁净度与被包装药品生产厂房的洁净度相同，各项参数达标。高温条件下生产的此类产品，其冷却、检验、包装工序的洁净度符合规定洁净室（区）内使用的干燥空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求否决项B.3.7车间有防火、防爆、报警、消防设施评分：4分B.3.8不得在同一厂房内未经分隔的情况下，与非药用品同时生产。评分：6分3、洁净室（区）基本概念：洁净室（区）：需要对尘粒和微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。洁净度级别尘埃最大允许数/立方米微生物最大允许数换气次数≥0.5μm≥5μm浮游菌/立方米沉降菌/皿1003,500051垂直层流≥0.3米/秒水平层流≥0.4米/秒10000350,0002,0001003≥20次/时1000003,500,00020,0050010≥15次/时30000010,500,00060,000--15≥12次/时洁净室（区）空气洁净度级别表第十四条洁净室（区）的管理需符合下列要求：一、洁净室（区）内人员数量应严格控制。其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。二、洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。第十一条在设计和建设厂房时，应考虑（使用时）便于进行清洁工作。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。三、洁净室（区）内各种管道、灯具、封口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。设备保温层表面应平整、光洁、不得有颗粒物脱落。四、洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限制使用区域。五、洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。厂房应有应急照明设施。六、洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，洁净室（区）与非洁净室（区）的静压差应大于5帕，并应有指示静压差的装置。七、洁净室（区）的温度和相对湿度应与药包材生产工艺相适应。无特殊要求时，温度宜控制在18～26℃，相对湿度控制在45～65％。八、洁净室（区）在静态条件下检测尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。适时监控换气次数、静压差等参数。所有监测结果均应记录存档。九、洁净室（区）内安装的水池、地漏不得对所生产的产品产生污染。100级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒。十、10000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。十一、100000级以上的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。十二、空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。评分：B.3.5洁净室（区）结构、设备、设置的设计和安装符合《通则》要求。评分：12分4、仓储条件第十七条仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测评分：B.2.1仓储面积适应物料堆放，物料按规定分类堆放评分：6分B.2.2仓库有防火、防爆、防潮、防虫鼠设施，有适当的照明、通风设施。评分：6分5、检验部分第十