搜索
第四章镇静催眠药等【学习要求】一、掌握巴比妥类药物的结构通式及通性。二、掌握药物苯巴比妥及钠盐、盐酸氯丙嗪。三、熟悉巴比妥类药物的构效关系。四、熟悉药物地西泮、苯妥英钠。五、了解药物甲丙氨酯、水合氯醛、乙琥胺、奋乃静、氟哌啶醇。【教学内容】一、镇静催眠药（一）巴比妥类1．巴比妥类药物的通性2．巴比妥类药物的构效关系3．巴比妥类药物（苯巴比妥、苯巴比妥钠）（二）氨基甲酸酯类（甲丙氨酯）（三）苯并二氮杂类（地西泮）（四）其他类型(水合氯醛)二、抗癫痫药（一）苯妥英钠（二）乙琥胺三、抗精神失常药（一）吩噻嗪类（盐酸氯丙嗪、奋乃静）（二）丁酰苯类（氟哌啶醇）【学习指导】一、镇静催眠药镇静催眠药是具有普遍的中枢神经系统抑制作用的一类药物。按结构类型可分为巴比妥类、氨基甲酸酯类及苯并二氮杂类。（一）巴比妥类为丙二酰脲即巴比妥酸的衍生物，C5上的取代基不同，有不同的巴比妥类药物。常见的药物有苯巴比妥、异戊巴比妥及环已烯巴比妥等。1．巴比妥类药物的通性（1）弱酸性丙二酰脲衍生物的分子中可发生内酰亚胺-内酰胺互变异构形成烯醇式呈弱酸性，可与强碱成盐。其酸性比碳酸弱，故其钠盐水溶液遇空气中的CO2可发生盐的水解析出游离体沉淀。（2）水解性分子中具酰脲结构，其钠盐水溶液易水解失效。随着pH升高、加热等条件的不同，其水解的产物也不同，故临床上一般制成粉针剂使用。（3）与银盐反应巴比妥类药物在碳酸钠溶液中与硝酸银试液作用可生成一银盐，溶于碳酸钠液中形成可溶性的银钠盐。再遇过量的硝酸银生成二银盐白色沉淀，此沉淀溶于氨水中，可用于巴比妥类药物的鉴别。（4）与铜呲啶试液的反应可与呲啶硫酸铜试剂作用生成类似双缩脲的配合物显紫色供鉴别。反应过程是先在水-呲啶中烯醇化，部分解离为负离子，再与呲啶、硫酸铜作用生成配合物。2．巴比妥类药物的构效关系（1）基本结构为巴比妥酸，本身无催眠作用。（2）C5上的两个活泼氢：①均被取代时，才有催眠作用。②两个取代基总碳原子数在4~8之间为好。③取代基为烯烃时作用时间短；为芳烃或烷烃时作用时间长。（3）酰亚胺两个氮上的氢都被取代无催眠作用，只有一个氢被甲基取代才有作用，但起效快，作用时间短。（4）C2羰基中的氧被硫取代，起效快，作用时间短。3．巴比妥类药物苯巴比妥本品C5上的取代基分别为乙基和苯基，为长时催眠药，又名鲁米那。本品除了有巴比妥类药物的通性外，还有芳烃的显色反应，可区别于其它不含苯环的巴比妥类药物。苯巴比妥钠本品为苯巴比妥的钠盐，易溶于水。水溶液不稳定，既可吸收空气中的CO2发生盐的水解；也可酰胺键水解产生2-苯基丁酰脲的沉淀。故常制成粉针剂并禁与酸性药物配伍。本品显钠盐的鉴别反应，并应遮光、严封保存。（二）氨基甲酸酯类为氨基甲酸与醇形成的酯类化合物。甲丙氨酯本品为两个氨基甲酸与2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇形成的双酯。又名安宁、眠尔通。本品分子中含酯键，在酸或碱性溶液中加热可水解为相应的酸和醇。其氨基甲酸继续分解为二氧化碳和氨气。本品与醋酐-硫酸作用其氨基被酰化生成二乙酰胺衍生物，测其熔点供鉴别。（三）苯并二氮杂类基本结构为一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合而成的1，4-苯并二氮杂母核，C5位上有一个苯环。其中C1、C3、C7及苯环的C2位上的取代基不同，有不同的苯并二氮杂类药物。另外C1、C2位与三唑环稠合的衍生物可增强其对受体的亲合力和代谢的稳定性；C4、C5位上的双键被饱合并骈入四氢噁唑环的衍生物，可增强镇静作用和抗抑郁作用。地西泮本品结构特点是C1有甲基，C7有氯原子，又名安定。本品分子中C1，2位为酰胺，C4，5位为烯胺结构，遇酸、碱及受热先1，2或4，5位水解开环，然后继续水解成2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸。故配制注射液时应调最适pH，控制灭菌温度等以防水解破坏。本品可利用加硫酸溶解显黄绿色荧光；用氧瓶燃烧法显氯化物的反应及在稀盐酸液中遇碘化铋钾试液产生红色沉淀等反应来进行鉴别。（四）其他类型水合氯醛本品为三氯乙醛的水合物。虽然两个羟基同连在一个碳原子上，但由于多个电负性强的氯原子的诱导效应和分子内氢键的存在，使其比较稳定，不易脱水分解。本品其水溶液久置、加热等可分解生成三氯乙酸和盐酸等。本品无醛的一般反应。水溶液遇氢氧化钠试液加热生成氯仿和甲酸钠二层液供鉴别。本品具有挥发性及刺激性特臭，内服时应加水稀释并加矫味剂等。二、抗癫痫药癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的大脑功能失调综合症。抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫发作，按照化学结核可分为巴比妥类、苯并二氮杂类、乙内酰脲类及丁二酰亚胺类等。苯妥英钠本品为乙内酰脲类，与巴比妥类相比少了一个羰基，C5上的两个氢被两个苯基取代，又名大仑丁钠。本品为强碱弱酸盐，水溶液遇空气中的CO2可水解析出苯妥英的沉淀，临床多用粉针剂。可利用与硝酸银作用生成白色银盐沉淀；与二氯化汞作用生成白色汞盐沉淀；与铜吡啶试剂作用显蓝色等反应进行鉴别。本品应遮光密封或严封保存。乙琥胺本品为丁二酰亚胺类药物，在氢氧化钠液中煮沸，水解产生氨气，可使湿润的红色石蕊试纸变蓝；与间苯二酚，硫酸共热，其水解产物2-甲基-2-乙基丁二酸与间苯二酚缩合，碱化后显黄绿色荧光，供鉴别。三、抗精神失常药抗精神失常药包括抗精神病药、抗抑郁药及抗焦虑药等。按结构可分为吩噻螓类、丁酰苯类和其他等类型。（一）吩噻嗪类以二苯并噻嗪即吩噻嗪为母核，2位和10位上的取代基不同有不同的吩噻嗪类药物。盐酸氯丙嗪本品吩噻嗪环的2位上为氯原子，10位上为N，N-二甲基丙胺，并与盐酸成盐。又名冬眠灵。由于吩噻嗪环不稳定，在空气和日光中易氧化变色，生成醌型和亚砜化合物。故应遮光、密封保存，配制注射液时应采取加抗氧剂等防氧化的措施。可利用本品易氧化变色的性质进行鉴别，如遇硝酸显红色渐变淡黄色；与三氯化铁试剂作用显稳定的红色。奋乃静本品与氯丙嗪相比，10位上的二甲氨基被羟乙基哌嗪基取代，其作用强6倍。本品除了易被氧化变色外，因具有哌嗪环可与苦味酸甲醇溶液作用生成苦味酸盐，其熔点248℃（分解）供鉴别。（二）丁酰苯类基本结构为丁酰苯，苯环的4位上一般为氟原子，丁酰基上多为哌啶环，哌啶环的4位上的取代基不同，有不同的丁酰苯类药物。氟哌啶醇本品的哌啶的4位上有一醇羟基和一4-氯苯基。见光易分解，应遮光、密封保存。【测试题】一、选择题A型题（最佳选择题）（1题—30题）1．巴比妥类药物的基本结构为A乙内酰脲；B丙二酰脲；C氨基甲酸酯；D丁二酰亚胺；E丁酰苯；2．巴比妥类药物与氢氧化钠溶液一起加热时可水解放出氨气，这是因为分子中含有A酯；B酰卤；C酰肼；D酰脲；E苷；3．巴比妥类药物与吡啶硫酸铜试剂作用显A紫色；B蓝色；C绿色；D红色；E棕色；4．巴比妥类药物在碳酸钠溶液中与硝酸银试剂作用产生白色沉淀，这是因为生成了A一银盐；B银钠盐；C二银盐；D游离体；E银配合物；5．关于巴比妥类药物显弱酸性的叙述错误的是A具“—CO—NH—CO—”结构能形成烯醇型；B可与碱金属的碳酸盐形成水溶性盐类；C可与碱金属的氢氧化物形成水溶性盐类；DpKa多在7~9之间其酸性比碳酸强；E其钠盐水溶液应避免与空气中的CO2接触；6．巴比妥酸C5位上两个取代基的碳原子总数一般在A2~4之间；B3~6之间；C4~8之间；D5~10之间；E6~12之间；7．苯巴比妥能与硫酸-甲醛试剂作用在两液层交界面产生玖瑰红色环，这是因为分子中有A酰胺键；B羰基；C酰亚胺基；D乙基；E苯环；8．下列性质与苯巴比妥钠不符的是A有吸湿性；B不溶于水；C显弱碱性；D显钠盐的鉴别反应；E应遮光，严封保存；9．甲丙氨酯又名A鲁米那；B冬眠灵；C安定；D安宁；E大仑丁钠；10．地西泮属于A巴比妥类；B氨基甲酸酯类；C苯并二氮杂类；D吩噻嗪类；E乙内酰脲类；11．下列关于地西泮的叙述错误的是A又名安定；B在水中几乎不溶；C遇酸或碱及受热易水解；D加硫酸溶解后溶液显黄绿色荧光；E经氧瓶燃烧法进行有机破坏后显氟化物的鉴别反应；12．水溶液加入氢氧化钠试液微温后产生氯仿臭的药物是A苯巴比妥；B甲丙氨酯；C地西泮；D水合氯醛；E苯妥英钠；13．下列关于水合氯醛的性质错误的是A有刺激性特臭；B在空气中渐渐挥发；C极易溶于水；D极易分解为三氯乙醛和水；E水溶液久置可分解生成盐酸和三氯乙酸；14．可与铜吡啶试剂作用显蓝色的药物是A苯巴比妥钠；B含硫巴比妥；C苯妥英钠；DA和B两项；E以上都不对；15．下列关于苯妥英钠的性质正确的是A不溶于水；B显弱酸性；C遇硝酸银试剂可产生白色银盐沉淀；D与二氯化汞试剂作用产生白色汞盐沉淀此沉淀溶于氨水中；E与铜吡啶试剂作用显紫色；16．乙琥胺在氢氧化钠溶液中煮沸其蒸气使湿润的红色石蕊试纸变蓝，这是因为分解产生了ANH3；BCO2；CH2S；DCO；ENO；17．盐酸氯丙嗪又名A眠尔通；B冬眠灵；C安定；D鲁米那；E大仑丁钠；18．盐酸氯丙嗪在空气或日光中放置易氧化变色，这是因为分子中有A苯环；B氯原子；C吩噻嗪环；D噻嗪环；E二甲氨基；19．盐酸氯丙嗪与三氯化铁试剂作用显稳定的红色，这是因为盐酸氯丙嗪被A氧化；B还原；C水解；D脱水；E配合；20．结构中具有哌嗪杂环的药物是A异丙嗪；B氯丙嗪；C奋乃静；D氟哌啶醇；E三氟哌啶醇；21．氟哌啶醇属于A吩噻嗪类；B丁酰苯类；C乙内酰脲类；D丙二酰脲类；E氨基甲酸酯类；22．盐酸氯丙嗪的溶液加入维生素C的作用是A助溶剂；B配合剂；C抗氧剂；D防止水解；E调pH；23．苯妥英钠水溶液露置空气中可析出苯妥英而显浑浊，这是因为吸收了空气中的AO2；BN2；CH2；DCO2；EH2O；24．奋乃静属于A镇静药；B催眠药；C抗癫痫药；D抗精神失常药；E抗惊厥药；25．水合氯醛虽为二个羟基同连在一个碳原子上的化合物但较难发生脱水反应，这是因为A氯的诱导效应；B羟基的共轭效应；C分子内氢键；D分子间氢键；EA和C两项；26．配制地西泮注射液时常以盐酸调pH为6.2~6.9并用100℃流通蒸气进行灭菌，这是为了防止其被A氧化；B还原；C水解；D脱水；E聚合；27．甲丙氨酯在酸或碱性溶液中加热时易水解分别产生A二氧化碳；B氨气；C2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇；DA，B，C三项；EA和B两项；28．苯妥英钠的结构为ONaNNHOOCCCCSNClCH2CH2CH2N(CH3)2HClCCONHNCONaNNOCH3ClCH3CH2CCH2OCH2CH2CH3OCONH2CONH2C2H5ABCDE29．地西泮的结构为ONaNNHOOCCCCSNClCH2CH2CH2N(CH3)2HClCCONHNCONaNNOCH3ClCH3CH2CCH2OCH2CH2CH3OCONH2CONH2C2H5ABCDE30．冬眠灵的结构为ONaNNHOOCCCCSNClCH2CH2CH2N(CH3)2HClCCONHNCONaNNOCH3ClCH3CH2CCH2OCH2CH2CH3OCONH2CONH2C2H5ABCDEB型题（配伍选择题）（31题—35题）A苯巴比妥；B甲丙氨酯；C地西泮；D苯妥英钠；E盐酸氯丙噻；31．其又名安定的药物是32．其又名安宁的药物是33．其又名冬眠灵的药物是34．其又名鲁米那的药物是35．其又名大仑丁钠的药物是（36题—40题）A苯并二氮杂类；B丁二酰亚胺类；C乙内酰脲类；D吩噻嗪类；E丁酰苯类；36．乙琥胺为抗癫痫药属于37．苯妥英钠为抗癫痫药属于38．地西泮为抗焦虑药属于39．奋乃静为抗精神失常药属于40．盐酸氯丙嗪为抗精神失常药属于C型题（比较选择题）（41题—45题）A苯巴比妥钠；B苯妥英钠；C两者均可；D两者均不可；41．可与铜吡啶试剂作用显色的药物是42．其水溶液可吸收空气中的CO2析出游离体沉淀的药物是43．属于乙内酰脲类的药物是44．属于丙二酰脲衍生物的药物是45．分子中具有吩噻嗪环的药物是（46题—50题）A地西泮；B盐酸氯丙嗪；C两者均可；D两者均不可；46．易被水解的药物是47．易被氧化的药物是48．分子中含有氯原子的药物是49．分子中具有丙二酰脲结构的