药品GMP认证检查

《药品GMP认证检查评定标准》修订说明药品安全监管司生产监督处郭清伍2008.1一、修订的必要性（一）《药品GMP认证检查评定标准（试行）》于１９９９年11月9日发布试行，迄今已近8年，但是随着GMP工作的深入实施，现行检查标准显现出了不完善的地方。为了更好地适应当前药品监管的形势需要，进一步提高药品ＧＭＰ认证质量，需对《药品GMP认证检查评定标准》进行修订。当前，药品安全监管工作任务十分繁重，我们正处于药品安全风险高发期和矛盾凸现期，人民群众日益增长的药品需求和相对落后的社会生产力之间矛盾还比较突出，药品安全风险在我国现阶段比较集中的出现和暴露。药品市场秩序的混乱局面尚未根本好转，药品安全风险仍然存在于研制、生产、流通和使用环节。（二）药品ＧＭＰ认证检查评定标准，是药品GMP检查员实施药品GMP认证现场检查时的评定标准，目的是使检查员在认证检查时掌握统一尺度。但是，由于检查员个人水平不一，现场检查操作不能完全一致，现有标准使检查员自由裁量权大，有的甚至故意规避严重缺陷，不能做到公平、公正。（三）当前国务院与我局都部署了整顿和规范药品生产、流通秩序的工作，回顾药品GMP检查工作，发现目前执行的《药品GMP认证检查评定标准（试行）》存在药品GMP实施初期重硬件轻软件的情况，不适应对已通过GMP认证的企业到期再认证的问题，还存在其他漏洞及薄弱环节。不能完全适应当前药品监管的形势要求。因此，需要进行修订。药品生产环节存在的主要问题◇1、故意不按生产工艺生产；◇2、用工业原辅料代替药用原辅料生产药品；◇3、在非GMP车间、厂房生产药品；◇4、偷工减料，以次充好；◇5、产品未经检验合格即上市销售；◇6、一些企业生产管理、质量管理等关键岗位工作人员流动频繁，组织机构不稳定。生产环节监管存在的主要问题对药品安全监管的严峻形势认识不到位对药品安全风险的关键环节监督不到位对违法违规行为处罚不到位地方保护、执法环境影响监管工作进展监管队伍业务素质不适应监管工作要求二、修订过程（一）国家局药品安全监管司从2006年开始组织有关单位和专家，对《药品GMP认证检查评定标准》进行修订。（二）2006年9月30日发布第一次征求意见稿，省局和社会各界回复500多条意见和建议，国家局对回复意见进行汇总并多次召开会议讨论修改。(三）2007年3月16日发布了第二次征求意见稿。各省按期对第二次征求意见稿反馈了建议，同时社会各界120多人也反馈了500多条意见。这些意见主要集中在对相关人员的素质要求、结果评定的标准、按照注册工艺生产等方面。（四）针对社会各界反馈的意见，国家局召集部分省局和专家及部分企业多次进行研究，在充分讨论的基础上，形成了本稿三、主要修改内容（一）本标准在原来225条的基础上，修改为259条，其中关键项目（条款号前加“*”）92项,一般项目167项。调整和增加了项目，其中关键项目由56条调整为92条，一般项目由169条调整为167。主要在人员、软件、生产工艺管理等方面增加了关键项目。（二）改变了条款的表述方式，取消了原来条款“是否”的表述方式，改为“应”或“不得”等语言，进一步明确了要求。（三）强调原料药和制剂必须按注册批准的工艺生产*6804原料药批生产记录由原来的“从粗品的精制工序开始”修改为“原料药应按注册批准的工艺生产。批生产记录应反映生产的全过程。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录”。（四）修订后的“结果评定”方法1、取消了检查不合格时可以整改后再检查的内容，只保留检查无缺陷或发现的一般缺陷得到改正的，方可通过药品GMP认证。发现存在严重缺陷或一般缺陷未经改正，则不予通过认证。2、在结果评定（一）中有附加条件“能够立即改正的,企业必须立即改正,不能立即改正的,必须提供缺陷整改的报告及整改计划,方可通过药品GMP认证”。原讨论认为这是工作程序，应该下发时在文件中明确，此处的结果判定只讲条件，最终定稿时，修改为此内容。3、征求意见稿结果评定原有三款，现在去掉了第一款，即“未发现严重缺陷，通过药品GMP认证”。经讨论认为这一条实际不存在。4、将征求意见稿中的一般缺陷小于10条改为小于等于20%，与原执行的评定方法一致，因不允许有严重缺陷，且一般项目数量与原来的基本相同，具体到某个剂型的一般项目条款会有变化，将一般缺陷项目固定于10条不通过认证过于死板，且与中国药品生产企业的现状差距较大，考虑到目前正在修订GMP规范，故此次修订仍使用原来的评定方法。（五）检查评定采用按申请认证的剂型或品种范围分别进行评定的方式。企业同时申请数个剂型或品种认证的，如果认证检查发现的缺陷在各剂型或品种中均存在，应分别计算，不得仅列入某一剂型或产品。如果某一严重缺陷在企业所有认证范围中都存在（具有共性），则所有认证范围均不能通过药品GMP认证。按照本评定方式，同时申请多个剂型或品种认证的企业，可以有的通过药品GMP认证，有的不通过药品GMP认证。四、适用范围体内植入放射性制品、中药饮片、医用气体不在本修订范围，仍按原检查评定标准执行。这是因为体内植入放射性制品按照放射性药品管理规定执行，中药饮片和医用气体是在2003年下发的补充规定，而且中药饮片今年底将全部完成GMP认证，在整个过程中不宜过快改变标准。五、争议的问题（一）关于结果评定1、不允许有严重缺陷，而且严重缺陷条款还增加了，使药品生产企业达到标准增加了较大难度。2、取消了允许企业整改的评定方法，没有给企业改正的机会，过于严格，增加了对企业再次检查的费用负担。上述意见最终讨论认为，目前企业都是通过药品GMP认证的，如果还存在严重缺陷，或一般缺陷较多，对药品质量可能产生不良影响。此外，如果允许其改正，也存在着在改正期间生产的产品是否允许上市问题。（二）关于药品注册资料保存问题“6301药品生产企业应有药品的申请和审批文件”。这一条是根据目前情况新增加的，征求意见稿内容是“药品生产企业应有药品注册申报资料和审批文件”，讨论过程认为，注册申报资料是否保存不是GMP现场检查内容，一个企业有多个品种，检查组在GMP现场检查时不可能逐一检查注册资料，且无法判断真伪，不应列入GMP现场检查工作要求；很多老品种或根本没有注册资料，或在企业各种变更过程中，原来的注册资料找不到，这属于注册管理问题，而非生产管理问题，不能因为这个原因甚至是个别品种没有资料，使企业GMP认证不能通过。定稿理由：药品是按照规定的技术规程生产的，药品生产企业应当对自己生产的药品品种建立完整的技术档案，如果没有注册技术资料，如何知道自己的生产过程是正确的，如何申请工艺变更等事项，出现问题如何查找原因。因此，将该条修改为前面的内容。（三）关于按照注册批准工艺生产问题“6601药品应严格按照注册批准的工艺生产”。这一条是新增加的，部分省局及社会回复意见认为：1、药品GMP检查，不是对品种的检查，而是对整个企业生产环境、管理过程、软硬件是否符合生产条件，且该生产条件是否能得到完全、始终、严格执行的检查，只要这个条件符合要求，就可以通过认证，而且企业拿到GMP证书后，增加同剂型新品种的生产，并不需要再次进行检查认可。2、企业变更工艺符合实际生产需要，且工艺变更注册办法已经有所要求，变更只要符合注册要求即可。问题在于哪些变更需要申报批准，哪些则需要备案即可，对于这些变更，GMP检查员可能无法获得较为完整的工艺资料。3、一个企业有很多品种，无法在GMP检查中对所有品种按照批准的工艺逐一进行现场检查，不符合认证工作实际。上述意见最终讨论认为:这项要求主要是对企业的要求，目前的现场检查并不一定对每个品种都要求按照注册批准的工艺进行核查。但是，药品不按照批准的工艺生产，属于违法行为，作为一项原则要求还是应当予以明确，并在今后的药品GMP检查中，逐步向品种认证过渡，以保证其产品生产与审批的一致性。（四）关于原料药问题原料药必须按照批准工艺生产，这是修改后的内容，原来条款规定为“从粗品的精制工艺开始”。省局认为：原料药很多是过去批准的，在申报注册时大部分企业是按照原料药合成反应的理论过程上报的，并不一定是实际的生产工艺。如果按照这个要求，目前国内药品生产企业很多都不合格，短期内可能引起合法原料药供应的波动。最终讨论认为：原料药的质量是药品质量的基础，企业应该完全按照批准的工艺生产，以保证药品质量。但是，目前多数企业采取采购化工原料，或精制、或进一步合成，致使审批工艺与实际工艺是否一致、质控方法是否到位都无从掌握和控制，影响最终产品质量。我司曾经探讨要求企业从产品产生活性前一步开始生产，但是标准含糊，不易掌握，甚至个别企业直接采购化工原料进行分装，检查员无法判定或不能检查出其是否符合标准，必须严格要求。（五）关于物料管理与注册的结合问题4101”物料应从符合规定的供应商购进并相对固定，变更供应商需要申报的应按规定申报“。在局务会议讨论时，药品注册司提出该意见，希望予以明确，避免相关人员疏漏。大家认为虽已经有”符合规定“，但是应该更加明强调。六、关于发布实施文件已经发布，要求2008年1月1日起实施。该文件下发各省局的同时，于10月30日上网发布。局领导要求实施前要加强检查员培训，强化生产过程检查，弱化认证概念。同时，要与现行其它规章协调衔接好。不再单独出台分剂型标准化学药品口服固体制剂药品GMP认证检查项目共147（259）项，其中关键项目（条款号前加“*”）47（92）项,一般项目100（167）项。总项目减少112项，关键项减少45项，一般项目减少67项。原检查项目：总项目数：144项关键项目数：31项一般项目数：113项新旧对比：新总项目数147比旧总项目数144多3项新关键项目数47比旧关键项目数31多16项新一般项目数100比旧一般项目数113少13项新生物制品药品GMP认证检查项目共212项，其中关键项目（条款号前加“*”）78项,一般项目134项。比总项目少47项，其中关键项目少14项，一般项目少33项。原生物制品检查项目：总207项，关键项目54项，一般项目153项新旧对比：总项目数：新212比旧207多5项关键项目数：新78比旧54多24项一般项目数：新134比旧153少19项。邵局长要求：药品GMP检查员要名副其实，没有责任意识不行，完不成任务不能作为检查员，要建立责任追究制度，一次不合格黄牌警告，两次不合格要离开这支队伍。要加强监管，重塑形象，必须让各级知道，我们要真抓真管。七、关于宣传国家局领导要求：该标准发布同时，要正面宣传，避免误读。将规范标准修订信息，正面传递出去。根据领导要求，在10月30日的《中国医药报》上有一个系列宣传，同时将修订的评定标准全文刊登。在修订药品GMP认证检查评定标准的同时，我司在充分调研的基础上，也在抓紧修订《药品生产质量管理规范》，预计年底拿出征求意见稿并上网征求意见，初步计划明年修改完善，使其既符合国情，也使各方面能够接受，同时保证产品质量，争取2008年底发布，2009年实施。之所以先修订GMP评定标准，是为了积极稳妥地推进GMP的实施，逐步提高我国药品GMP实施水平，符合我国实际情况。谢谢！