药品不良反应

药品不良反应与药品不良反应监测郭大志安徽中联医药有限公司一药品不良反应的基本知识1药品不良反应的定义：根据WHO的定义，我国将药品不良反应(AdverseDrugReaction,ADR)定义为药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等。药品不良反应基本概念副作用（Sideeffect）是指在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的不适反应。毒性作用（Toxiceffect）由于病人的个体差异，病理状态或合用其他药物引起敏感性增加，在治疗量时出现的毒性反应。因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物的不良反应后遗反应（Aftereffect）指停药后血药浓度已降至有效浓度以下，但生物效应仍存在。变态反应（Allergiceffect）药物刺激机体而发生的不正常的免疫反应。根据其变态反应发生速度不同，分为速发型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）和迟发型（Ⅳ型）两类。继发反应（Secondaryeffect）由于药物的治疗作用所引起的不良后果，如二重感染、菌群失调。特异性遗传素质反应（Idionsyncraticreaction）指少数病人用药后，发生与药物本身药理作用无关的反应。如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者服伯氨喹啉发生溶血症。三致作用（致癌、致畸和致突变）2开展ADR监测工作的历史背景20世纪50年代开始，世界新药研制出现高潮，一些工业先进国家生产的药品高达数万种，合并用药和长程疗法不断增加，药品不良反应的发生率和严重性日益突出。1961年“反应停”事件，轰动了世界，受到社会舆论的谴责，引起了医药界的广泛重视。1962年世界卫生大会建议各国建立药品不良反应监测系统。WHO于1968年制定了国际药品监测合作计划并设立了监测合作中心。自60年代中期，不少国家制定并颁布了药品不良反应监测报告制度，成立了相应的机构。国外药害事件举例：1)二硝基酚、三苯乙醇引起的白内障事件；上世纪30年代，一些西方国家应这两种药物导致白内障发病分别为100万和1000人；2)异丙基肾上腺素气雾剂事件；引起心率失常、心衰，死亡约3500人；3)氨基比林引起严重的白细胞减少症；1931～1934年间，仅美国就死亡1981人；4）含汞药物引起中毒；英格兰、威尔士地区1929～1948年间，死亡585人；（5）氯碘羟喹引起亚急性脊髓视神经病(SMON)：仅日本就有11007人受害，死亡1000多人。70年代时有7297名受害者向日本32个地方法院、7个高等法院起诉，到1982年，有5249名患者获得1195亿日元的赔偿（现在约合人民币90亿元），由当时生产该产品的三个药厂分担；（6）二碘二乙基锡引起中毒：这个药品上市仅3个月，就引起中毒270人，死亡110人，平均每月死30多人。（7）1966～1969年间，美国波士顿妇科医院的医务人员发现8名青少年妇女患阴道腺癌。通过流行病学调查，发现怀孕期间服用过己烯雌酚的母亲，所生女儿到青少年时期患此癌症的危险性比对照组的女儿大130倍，相对危险度132。医务人员在此基础上又扩大调查，在其它地方也证明了这种情况。美国FDA此后禁止孕妇使用己烯雌酚，避免了类似癌症的重复发生。（8）沙利度安事件：沙利度安于1956年首先在西德上市。因它能有效地改善妊娠反应，迅速风行于欧洲、亚洲、澳洲、北美（不包括美国）、拉丁美洲等17个国家。1961年以后，这些国家忽然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短，甚至没有臀部和退部，手和脚直接连在身体上，有的婴儿还有心脏和消化道畸形，多发神经炎等。经过长期流行病学调查研究和动物实验，证明“海豹肢畸形”是由于患儿母亲在妊娠服用沙利度安所致。仅当时的西德就有6000—8000例，日本1000例。另外多发神经炎1300例。上世纪国外发生的重大药害事件年代地区药物用途毒性表现受害人数1890—1950欧、美、亚甘汞通便、驱虫、刷牙粉汞中毒死亡儿童＞585人1900—1949欧、美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症＞100人1930—1960各国醋酸铊头癣(脱发用)铊中毒半数用药者死亡(＞1万人)1922—1970各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡＞2082人1940—各国硫代硫酸金钠治类风湿病、哮喘肝、肾、骨髓损约1／3用药者1935—1937欧、美二硝基酚减肥白内障近万人失明，死亡9人1937美国磺胺(含二甘醇)抗菌消炎二甘醇致肝、肾358人中毒，107人死1953欧、美、加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病＞2000人，死亡500人1954法国二磺二乙基锡治疗疥、粉刺神经毒性、脑中毒270人，死亡110人1956美国三苯乙醇治高血脂症白内障、阳萎、＞l000人，占1％1956—1961欧洲、南美反应停治妊娠反应海豹样畸胎＞l万人，死亡5千人1967欧洲氨苯恶唑啉减肥肺动脉高压70%用药者1960英、美、澳异丙肾气雾剂止喘严重心率失常、死亡3500人1963—1972日本氯碘喹啉治肠炎脊髓变性、失明中毒＞7856人，死5％1933—1972美国己烯雌酚保胎(先兆流产)阴道腺癌(女)＞300人1968—1979美国心得宁抗心律失常角膜、心包、腹＞2257人累计16种死亡2．2万人发生在我国的药害情况：我国1990年的一项统计表明，在我国的180万聋哑儿童中有60%，约100万人是由于用药导致的。并且还在以每年2～4万人的速度递增。我国有5000多万残疾人，听力残疾约占1/3，有1000多万人。有关部门调查，其中60-80%与药物有关。本世纪50年代以来，许多医务人员在聋哑学校作过调查，发现这些年来，后天性聋哑患者中与药物有关的比例不断增加。有资料表明，近年来这个比例还有增加的趋势。老的药物如链霉素等用量有所减少，但是有些新药也会引起耳聋。现在结核病有卷土重来的势头，我国已有3.3亿人受结核菌的感染，有600多万人患有不同器官的结核病，氨基甙类抗生素仍是常用的抗结核药物。根据WHO和其它国家调查的结果测算，我国每年有5000多万病人住院，其中至少250万人与ADR有关，50万人属于严重反应，这部分人中每年可引起19万多人死亡；病人入院发生轻重不等ADR的可达到500～1000万人次。表.历年来与药物有关的后天性耳聋的调查情况调查年份后天性耳聋人数药物有关的人数所占%1955-1956600305.01963-19642,58131811.21974-197511,6082,29819.8197929.419811,37651137.1长期以来，我国人民深受ADR的危害。据不完全统计，我国已有300多名银屑病患者服用乙双吗琳后发生急性白血病、肝癌、胃癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤等，其中半数以上报告时已经死亡；此外还有许多人服用链霉素、卡那霉素、庆大霉素、酮康唑、壮骨关节丸、感冒通等药物后发生了后天性耳聋、间质性脑炎、中毒性肝炎、血尿等病症；咪唑类驱虫药引发的迟发性脑炎。3、开展药品不良反应监测工作的意义药品不良反应监测工作的意义：（1）是加强药品管理、提高药品质量、促进医疗水平的一个重要手段；（2）是确保人民安全用药、保护人民健康的一项重要措施；（3）是我国《药品管理法》对药品监督管理部门、药品生产、经营企业和医疗单位、医务人员提出的一项法定任务；（4）有利于做好用药监护工作，最大限度地避免严重药品不良反应的发生；（5）有利于促进临床合理用药，提高临床用药水平和改善医疗服务质量。二、为什么要开展药品不良反应监测据世界卫生组织公布的资料表明，全世界的1/3死亡病历的死因不是疾病本身，而是药品不良反应和药物滥用所致。我国人口众多，使用药品的机会多，发生药物不良反应的机率也高，由于我国处于初级阶段，人们对药品能带来不良反应的概念还不十分清楚，加上客观上医护人员的素质和诊治疾病的能力有限，误诊误治、不合理用药甚至滥用药品现象相当普遍。即使发生了ADR也不容易引起足够的重视。从一些国家的统计资料看：住院病人中的药物不良反应发生率为10-20%；有5%的住院病人是因药物不良反应入院的。我国尚未做过类似统计，但估计数字不会低于国外。国内外曾经发生的令人震惊的重大药害事件，如1961年首先在德国发现“反应停引起海豹儿”；1922年在欧洲发现并于11年后证实“氨基比林引起粒细胞减少症”；1982年我国流行病学研究发现“四咪唑引起迟发性脑病”；以及氨基糖甙类抗生素药物致聋、精神药物成瘾等，引起了发达国家的警觉，从六十年代起先后开展了药物不良反应监测工作，采取各种手段和措施，避免和减少药害蔓延。我国在这方面比国外至少落后二十年。（一）药品不良反应监测的必要性1.药品上市前研究的局限性（1）病例少。Ⅰ期临床试验20~30例，Ⅱ期临床试验100例，Ⅲ期临床试验300例以上；（2）研究时间短，观察期相应较短；（3）实验对象年龄范围窄。上市前药品不具备在特殊患者人群（如老年、儿童患者）中使用的经验；（4）用药条件控制严格。有特殊情况的排除。（5）目的单纯。观察指标只限于试验所规定的内容，未列入试验内容的一般不予评价。所以，新药的有效率、长期效应、不良反应、新的适应症，以及在临床实践中存在的可影响药效的多种因素，在药品上市前均缺少研究。比如：非那西丁是1887年上市的药品，但是发现其不良反应并引起警觉是在1953年，证实存在不良反应是在1959年，对其实施管制是在1974年，而这时与其上市时间已经相隔了87年之久。非那西丁主要是造成肾功能损害。据统计，有2000人引起了不良反应，其中有500人死亡。ADR发现与管理时间药品不良反应受害人数上市年份警觉年份证实年份管制年份非那西丁肾损害、溶血2000余人，死亡500余人1887195319591974异丙基肾上腺素气雾剂严重心律失常、心衰死亡约3500人1961196519681968心得宁皮炎至少2257人1970197219741975角膜结膜炎1970197419751975硬化性腹膜炎1970197419751975已烯雌酚少女阴道腺癌300余人19481970197119712.药品不良反应的危害性根据WHO和其它国家调查的结果测算，我国每年5000万病人住院，其中至少250万人与ADR有关，50万人属于严重反应，这部分人每年可引起19万多人死亡。3、医疗费用增加带来经济上重大损失WHO：由于ADR住院住院患者10~20%，其中死亡5%；不发达国家高于发达国家。美国：有2.5亿人口。住院患者严重ADR6.7%，死亡0.32%；占死因第4位，仅次于心脏疾患、癌症与中风。由药源性病症带来的损失高达$760亿；英国：有5000万人口，每年用于救治ADR受害者的费用可达26亿英磅，约合$39亿。中国：预计20~25万人死亡；增加医疗费￥40亿。（二）开展药品不良反应监测工作的目的（1）防止严重药害事件的发生、蔓延和重演；（2）为上市后药品的评价、监管提供信息；（3）促进临床合理用药；（4）为遴选、整顿和淘汰药品提供依据；（5）促进新药的研制开发；（6）促进临床药学和药物流行病学研究。（三）WHO和发达国家实行ADR监测的情况1.WHO从60年代开始推行国际药品监测网络合作计划。2.英国60年代成立了药品安全委员会，建立了药品上市后监测制度。3.瑞典60年代实行ADR监测制度。4.日本是亚洲第一个依法规形式确定药品上市后进行监测制度的国家。自60年代建立ADR报告制度。70年代建立了药品再评价制度和再审查制度。根据上市后使用情况，重新确认该药审批时承认的有效性与安全性。日本药品再评价自1973~1988年，共进行了28次，对98.6%的单方制剂和92.8%的复方制剂作了重新评价，共18920个品种，占整个上市药品的98.2%，其中，5.7%的药品“无证实有用性的根据”予以撤消文号。5.美国50年代建立了ADR监测报告制度。当时主要是收集氯霉素引起的血液系统ADR。1962年发生“反应停”事件，促使美国国会规定所有药品的ADR必须报告FDA。80年代美国法律规定生产企业必须报告本企业产品的ADR，企业不按规定和时间（新药批准后前3