药品不良反应信息通报（第15期国外信息版）

1药品不良反应信息通报（第15期国外信息版）（2008年7月）编者按:药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》面向社会公开发布，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。随着药品市场的全球化，药品不良反应监测也趋于国际化，其他国家的不良反应监测信息对保障我国公众用药安全具有非常重要的作用，也是我国药品不良反应监测工作的重要内容之一。《药品不良反应信息通报》国外信息版将介绍国外其他监管部门发布的最新安全性信息，分析安全性信息发布的背景及相关技术资料，同时参考通报品种在我国临床使用情况，评估其在我国的效益/风险。发布《药品不良反应信息通报》国外信息版旨在让广大人民群众，尤其是医务工作者，全面了解和掌握最新药品不良反应监测信息，降低或尽量避免严重不良反应的重复发生，从而为保障公众用药安全筑起一道有效屏障。2使用重组人红细胞生成素应控制血红蛋白浓度一、背景2006年11月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）就发表在《新英格兰杂志》上的一项临床研究结果发布安全性公告。公告称，一项名为“CHOIR”的研究发现：未接受透析治疗的慢性肾病患者使用阿法依泊汀（epoetinalfa，重组人红细胞生成素）以期将血红蛋白（Hb）浓度提高到说明书推荐的浓度（12g/dL）以上，结果出现死亡、心肌梗死，或因心衰和脑卒中住院的风险升高[1]。2007年1月26日，美国FDA和Amgen公司共同发布了一项大型、多中心、随机、安慰剂对照临床试验结果。试验发现，肿瘤患者使用达依泊汀（darbepoetinalfa，长效重组人红细胞生成素）治疗肿瘤本身引起的贫血，患者的输血需求没有减少，且死亡率增高。此后，美国、欧盟等的药品管理部门曾多次发布关于重组人红细胞生成素（rHuEPO）的安全性公告，警示该类药品可能导致死亡率增加、发生严重心血管和血栓事件及促进肿瘤增长的风险。FDA已于2007年对重组人红细胞生成素的说明书进行了修3改。自2006年报道rHuEPO的风险以来，国家药品不良反应监测中心一直对该类药品保持高度关注，及时跟踪国外最新的安全性信息，并在国家食品药品监督管理局网站（）、中心网站（）等载体报道了相关信息，同时密切关注我国rHuEPO的不良反应发生情况。虽然我国目前尚未发现rHuEPO上述风险相关的研究和报告，但是为使广大医护人员和患者及时了解rHuEPO可能诱发的风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。二、产品基本情况rHuEPO是经重组DNA技术产生的红细胞生成素，为165个氨基酸组成的糖蛋白。其与红系祖细胞的表面受体结合，刺激红系祖细胞的分化，rHuEPO亦可促使红细胞自骨髓向血液中释放，进而转化为成熟红细胞。另外，rHuEPO有稳定红细胞膜，提高红细胞膜抗氧化酶的功能。rHuEPO主要用于治疗肾功能不全所致的贫血，临床上还用于肿瘤相关贫血和外科围手术期的红细胞动员等。国内不同企业该类药品的适应症不完全相同。rHuEPO的商品名有罗可曼、弘4能、宁红欣、雪达升、佳林豪、怡普利、依普定、怡宝、利血宝、益比奥、依倍、济脉欣、环尔博、赛博尔、诺之素等。三、rHuEPO的安全性风险美国FDA等药政部门发布的关于rHuEPO的安全性信息及研究资料涉及的多项临床研究显示，使用该类药品使得Hb浓度维持在说明书推荐浓度（12g/dL）以上的病人存在死亡率增加、发生严重心血管和血栓事件及促进肿瘤增长的风险。（一）肾病患者研究1[1]：1432名未透析的肾功能衰竭贫血患者被分配到两个治疗组，两组患者均用阿法依伯汀治疗贫血，Hb维持浓度均数分别为13.5g/dL和11.3g/dL。研究显示，高Hb浓度组患者发生严重心血管事件（死亡、心肌梗死、脑卒中、充血性心力衰竭）的发生率为17.5%（125/715），低Hb浓度组发生率为13.5%（97/717），高浓度组更易发生严重心血管事件（HR=1.3，95%CI:1.0～1.7，p＝0.03）。研究2[2]：1265名透析的肾功能衰竭贫血患者被分配到两个治疗组，两组患者均用阿法依伯汀治疗贫血，红细胞比容均数分别为42±3%和30±3%。研究显示，高Hb浓度组患者死亡率为35%5（221/634），低浓度组死亡率为29%（185/631），高浓度组死亡率增高的原因尚不清楚。非致死性心肌梗死（3.1%vs2.3%）、透析血管通路栓塞（39%vs29%）及其他血栓事件（22%vs18%）在高浓度组中也有较高的发生率。（二）肿瘤患者乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、淋巴瘤和非小细胞肺癌的患者使用rHuEPO使得Hb浓度维持在12g/dL以上时，病人的肿瘤增长速度加快和/或生存率降低（详见表1）；对于使用rHuEPO使得Hb浓度维持在12g/dL以下的病人，还没有排除肿瘤增长速度加快、死亡率升高的风险。临床对照试验并没有表明肿瘤病人使用rHuEPO能够改善贫血症状、生存质量和健康状况。（三）艾滋病患者临床对照试验并没有表明使用齐多夫定的艾滋病患者使用rHuEPO能够改善贫血症状、生存质量和健康状况。（四）外科手术病人在没有使用抗凝药物的情况下使用rHuEPO，静脉血栓形成的几率增加。表1：针对肿瘤患者应用rHuEPO的临床对照研究结果原患疾放化疗治疗药物目标HbHb达到浓结果统计学参数6病（n）措施（g/dl）度（中位数，Q1，Q3）（HR，95%CI，P）乳腺转移癌（939）化疗阿法依伯汀12~1412.9，12.2，13.312个月生存率降低（70%vs.76%）1.3，1.07~1.75，0.012[3]淋巴瘤（344）化疗达依泊汀13~15（男）13~14（女）11，9.8，12.1总体生存率降低1.36，1.02~1.82，--乳腺癌（733）化疗达依泊汀12.5~1313.1，12.5，13.7生存率降低（86%vs.90%）3年无进展生存率降低（72%vs.78%）1.42，0.93~2.18，--；1.33，0.99~1.79，--子宫颈癌（114）化疗放疗阿法依伯汀12~1412.7，12.1，13.3生存率降低（61%vs.71%）3年无进展生存率降低（59%vs.62%）局部控制率降低1.28,0.68~2.42，--1.06,0.58~1.91，--头颈癌（351）放疗阿法依伯汀≥14（女）≥15（男）--5年局部无进展生存率降低总体生存率降低1.62，1.22~2.14，0.0008；1.39，1.05~1.84，0.02[4]头颈癌（522）放疗达依泊汀14~15.5--5年局部控制率降低总体生存率降低1.44，1.06~1.96，0.021.28，0.98~1.68，0.08非小细胞肺癌（70）未放化疗阿法依伯汀12~14--总体生存率降低（中位数：63天vs.129天）1.84，--，0.08非骨髓恶性肿瘤（989）未放化疗达依泊汀12~1310.6，9.4，11.8总体生存率降低（中位数：8个月vs.10.8个月）1.3，1.07~1.57，--注：“--”表示内容缺失或不详。四、关于rHuEPO的不良反应情况7检索国家药品不良反应监测中心病例报告数据库，截至2008年6月10日，检索到rHuEPO相关病例141例，其中严重病例5例。不良反应主要表现为：高血压、皮疹、头痛、瘙痒、发热、贫血加重、心悸、恶心、局部疼痛、肝功能异常、凝血功能亢进、过敏样反应、呕吐、肌痛、关节痛、乏力、胸闷、头晕、腹泻、过敏性休克等。死亡病例1例，其不良反应为过敏性休克。未检索到严重心血管和血栓事件及促进肿瘤增长相关的严重不良反应病例报告。五、建议鉴于不合理使用rHuEPO的患者可能存在上述风险，医生处方rHuEPO时，应权衡使用rHuEPO的风险与效益；如需用药，应严格按照说明书适应症使用该类药品，并监测患者的Hb浓度；针对不同疾病，严格按照说明书或参考相关权威医疗指南控制Hb浓度；目前资料显示，正确合理使用rHuEPO的效益仍然大于风险，对于目前正在用药的患者，在没有咨询医生之前不要擅自停药，如患者或其看护者发现上述风险或相关症状应及时告知医生。参考信息：81.SinghAK,SzczechL,TangKL,etal.CorrectionofAnemiawithEpoetinAlfainChronicKidneyDisease.NEngljMed.2006;355:2085-98.2.BesarabA,BoltonWK,BrowneJK,etal.Theeffectsofnormalascomparedwithlowhematocritvaluesinpatientswithcardiacdiseasewhoarereceivinghemodialysisandepoetin.NEJM.1998;339:584-90.3.Leyland-JonesB,SemiglazovV,PawlickiM,etal.MaintainingNormalHemoglobinLevelswithEpoetinAlfainMainlyNonanemicPatientswithMetastaticBreastCancerReceivingFirst-LineChemotherapy:ASurvivalStudy.JCO.2005;23(25):1-13.4.HenkeM,LaszigR,RübeC,etal.Erythropoietintotreatheadandneckcancerpatientswithanaemiaundergoingradiotherapy:randomized,double-blind,placebo-controlledtrial.TheLancet.2003;362:1255-1260.警惕吗替麦考酚酯的生殖毒性一、背景2007年10月，罗氏公司分别与美国、英国药品管理部门共同发布信息，警告妊娠期间使用吗替麦考酚酯（商品名：骁悉）可能增加流产和先天畸形的风险，强调育龄女性患者必须采取有效措施避孕。美国吗替麦考酚酯的妊娠期用药分类也因此从C类（不能排除对胎儿产生伤害的风险）改变为D类（存在对胎儿产生风险的证据）。国家药品不良反应监测中心一直对吗替麦考酚酯的安全性问题保持关注，及时跟踪国外最新研究和报道，并在国家食品药9品监督管理局网站（）、中心网站（）等载体上报道了相关信息，同时密切关注我国药品不良反应的发生情况。虽然我国目前尚未收到与吗替麦考酚酯相关的生殖毒性报告，但为使广大医务人员和患者及时了解吗替麦考酚酯的使用风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全性信息。二、产品基本情况吗替麦考酚酯（又名霉酚酸酯）是一种免疫抑制剂,1997年在我国获准上市，有片剂、胶囊剂和注射剂。主要用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者预防器官的排斥反应，常与其他免疫抑制剂，如环孢素A、他克莫司、皮质类固醇等同时使用。吗替麦考酚酯口服或静脉给药后吸收迅速，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸。麦考酚酸通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶阻止鸟嘌呤的合成,并可选择性阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖,发挥免疫抑制作用。三、吗替麦考酚酯的生殖毒性罗氏公司称，根据美国全国移植后妊娠登记处（NTPR）的数据和罗氏公司遍布全球的不良事件报告系统收集的数据，在妊娠10期间使用吗替麦考酚酯可能会增加妊娠头3个月发生流产和先天畸形的风险，特别是外耳和面部畸形（包括兔唇、腭裂），以及肢端、心脏、食道和肾脏畸形。（一）NTPR数据2006年12月，NTPR公布了前瞻性研究数据，24名女性移植患者在接受吗替麦考酚酯治疗期间共报告了33次妊娠，其中15次自然流产（45%），其余18次产下活婴。在这18个婴儿中，有4个出现了结构畸形（22%）。（二）不良事件监测数据罗氏公司回顾了19