药品不良反应及监测概述

药品不良反应及监测概述广东省药品不良反应监测中心CenterforADRMornitoringofGuangdong一、药品不良反应的定义药品不良反应(AdverseDrugReaction,ADR):是指合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。药物不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)上市前临床试验的局限性•观察对象样本量有限•观察时间短•病种单一•多数情况下排除老人、孕妇和儿童•审批时依据理论的发展需要开展药物上市后对其安全性和有效性再评价二、ADR的种类•副作用、毒性作用、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应、依赖性、致癌作用、致突变、致畸作用三、药物不良反应产生的原因•药物方面：药物剂型、药物应用引起的药理作用•机体方面：种族、性别、年龄、个体差异、病理状•用药方面：药物相互作用美国住院病人严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%（106000）；药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病（743460）、癌症（529904）、中风（150108）和肺部疾病（101077）四、药品不良反应的危害•药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。•WHO药品不良反应监测合作中心对“Pharmacovigilance”的定义为：Pharmacovigilanceisconcernedwiththedetection,assessmentandpreventionofadversereactionstodrugs.临床药师在ADR监测中的作用与意义•大多数医院的临床药学室承担着ADR监测技术工作•临床药师开展ADR监测可提高临床合理用药水平•临床药师通过药物的安全性评价,为药品研发提供参考•临床药师可及时发现ADR事件,有效减少漏报或不报现象•临床药师开展ADR监测有利于降低医疗费用•临床药师开展ADR监测,促进临床药学学科的发展药品不良反应（ADR）监测的起源•美国1906年《纯净食品药品法》针对假冒伪劣药品、食品等，要求药物纯净无污染，并未对上市后药品的有效性和安全性作进一步要求。•美国1938年《食品、药品、化妆品法》规定上市前必须进行毒性试验，提高了上市前的审批标准药品不良反应（ADR）监测的起源•美国1954年、英国1964年、瑞典1965年、法国1973年、日本1965年建立ADR报告制度，较早建立ADR报告制度的还有澳大利亚、加拿大、荷兰、新西兰、德国等国家。例如：美国医学会建立了针对某些药物的重症血液病报告制度，英国药品安全委员会的黄卡制度（自愿报告制度）。ADR监测方法•自愿报告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）•义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）•重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）•重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）•速报制度（expeditedreporting）•药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology）我国现阶段推广的ADR监测方法自愿报告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）•我国现阶段推广的ADR监测方法•目前世界上最主要的药品不良反应监测手段•发现药品不良反应信号的最主要的来源•“可疑即报”是ADR报告普遍遵循的原则优点缺点监测人群广，可发现不可能通过临床试验获取的信息使用、维护方便发现罕见的ADR缺少对照组信息以及完整暴露信息报告的倾向性、随意性和不确定行，低报、漏报现象无研究方案ADR报告的倾向性问题：•已知的ADR更易被报告•严重的ADR不易被报告•新上市药物报告率高•媒体及管理行为都会对报告率及报告的倾向性造成影响•布洛芬在瑞典上市时，恰好有一篇布洛芬可引起视神经炎的文章发表，反响很大，对诱导报告有影响，致使瑞典国家ADR报告数据库中布洛芬引起神经炎的报告数远远超过其他非甾体抗炎药。ADR报告分析评价的目标•该药品是否会发生这种不良反应•该药品是否已经在特定患者身上发生了不良反应ADR报告分析评价的步骤•个例评价•集中评价个例评价的概念概念：是指对所收到的每一份ADR病例报告逐一进行评价，考察以下几个方面•目的相关性（新的？严重程度？）•报告质量•报告编码•因果关系评价这是ADR报告个例评价的重要内容，但并不是唯一内容。是否可以做出恰当的因果关系评价，经常取决于个例报告的质量。SFDA推荐——ADR因果关系评价（推理法）原则时间方面的联系是否密切：报表不良反应分析栏中“用药与不良反应的出现有无合理的时间关系”，除了先因后果这个先决条件外，原因与结果的间隔时间也应符合已知的规律。先因后果的先后关系不等同于因果关系，而因果关系必须有先后关系。ADR因果关系评价原则是否具有联系的一贯性：与现有资料（或生物学上的合理性）是否一致，即从其它相关文献中已知的观点看因果关系的合理性，如动物试验的数据、病理生理学的理论、其它有关问题的研究成果等等；另外以往是否已有对该药反应的报道和评述，即相当于报表不良反应分析栏中“反应是否符合该药已知的不良反应类型”。反应是否符合已知的不良反应的类型•说明书中是否注明•过敏史、家族史（遗传病）•用药期间的其他治疗影响：放疗，化疗，手术•期刊数据库•是否有引起类似的ADR的文献报道ADR因果关系评价原则联系强度：即发生事件后撤药的结果和再用药的后果，相当于报表不良反应栏中“停药或减量后反应是否消失或减轻，及再次用药是否再次出现同样的反应”，即激发试验是否阳性。ADR因果关系评价原则是否存在剂量－反应关系：A型ADR的反应程度一般与给药剂量呈正相关，给药剂量越大或血药浓度越高，反应也越严重。此时测定血药浓度或体液中的药物浓度，对判断因果关系有直接的帮助。有否其它原因或混杂因素：如并用药物、原患疾病及其它治疗的影响或特殊敏感体质等。（我国SFDA,ADR中心推荐的关联性评价）1.开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系？(是/否）2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型？(是/否）3.停药或减量后，反应是否减轻或消失？(是/否）4.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应？(是/否）5.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释？(是/否）六、药品不良反应的判断方法判定药品与ADR的关联性：说明：＋表示肯定；－表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示情况不明。12345肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋－±？？±？可能无关－－±？？±？待评价：需要补充材料才能评价无法评价：评价的必须资料无法获得例1：女，34岁，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韦钠250mg，加入生理盐水注射液100ml，静滴，qd。用药8h后（另1例为12h）患者出现肉眼可见血尿，终末呈血滴状，尿样本分析红细胞++++，白细胞+～++，少量鳞状上皮细胞及粘液，为排除月经或阴道分泌物干扰、留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，4d后，血样本恢复正常。按五项标准分析：12345+++？－结论：很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应例2：美国1名39岁妇女，因皮肤过敏服用特非那定10mgqd，连续数天后，因真菌性阴道炎，自行服用酮康唑，3天后出现晕厥，心电图检查QT间期延长至655μsec而住院，入院后10小时，心电图显示“尖端扭转型心动过速”，停用上述药物并经对症治疗后痊愈出院。分析：发病前曾用特非那定及酮康唑二药，该不良事件是否与药物有关。按五项标准分析：12345+－±？？±？结论：可能为特非那定或酮康唑所致不良反应。1．豚鼠试验：随特非那定给药剂量增加，血药浓度上升，血中特非那定浓度与QT间期延长呈明显正相关。2．特非那定体内代谢个体差异大，6例健康志愿者服10mg特非那定后Cmax可达25～80mg/ml，其体内代谢酶为cyp3A4。3．酮康唑、红霉素等为cyp3A4抑制剂，与特非那定联合应用后，使特非那定的代谢减慢，血药浓度升高从而产生QT间隔延长，严重者可产生“尖端扭转型心动过速”。试验研究结果：任何一种标准化的因果关系推断方法目前还都只是一种探索和尝试，都存在着许多局限性：•不能定量计算出因果联系可能性的大小•不能鉴别出不真实的病例•不能把存在的不确定性变为确定性个例评价模式的限制•报告表数量的增加•SRS报告数据本身的复杂性•时间的滞后性•评价人的知识结构、经验程度及学识水平的影响ADR报告的集中评价•是对一系列病例报告的系统研究和阐释，是在个例评价基础上进行的综合评价•主要目的是发现、鉴别信号，以便扩大信息交流或制定管理措施信号定义：•是指尚未完全证明的药品与ADR相关的有关信息，是构成假说的一组数据，通常具有临床医学、药理学、病理学或流行病学性质信号的特征：•未知性•往往不止一个报告来产生一个信号•依赖事件的严重性和信息本身•不同的ADR监测方法对风险信号的鉴别具有不同的灵敏度•往往在信号加强期行将结束时发现药品不良反应信号检测方法贝叶斯神经元网络传播法频数方法成比例报告比值法经验性贝叶斯方法经验性贝叶斯伽玛泊松分布缩减法报告比值比法报告表数量怀疑ADE其他ADE合计怀疑药物其他药物怀疑药物414175459195814795592767592712591972频数方法应用举例怀疑药物引起的怀疑ADE占其引起ADE的比例：41/(41+14)=0.75其他药物引起的怀疑ADE占所有ADE的比例：754/(754+591985)=0.0013PRR＝0.75/0.0013=586频数方法的特点•计算方便•容易理解•灵敏度高•报表数量少时，特异度低贝叶斯方法•结合统计学、计算科学及人工智能原理开发•乌普萨拉监测中心利用此法定期筛选计算“药物—ADR”的配对比例及其可信区间•当该比例超过WHO不良反应数据库的背景比例时，常提示药物与ADR的因果关系•对所有“药物—ADR”配对进行自动分析•所有工作均由计算机自动完成•IC=log2(怀疑药品与特定ADE同时出现的概率/怀疑药品在报告中出现的概率×特定ADE在报告中出现的概率)贝叶斯方法应用举例贝叶斯方法的特点•基于贝叶斯理论•无应用条件的限制•灵敏度和特异度较高•计算复杂，难以理解影响风险信号产生的主要因素•ADR发生率•ADR报告率•药品使用频率•背景发生率•临床事件的特征集中评价需要考察的内容•联系的程度：同类报告数量•数据的一致性：ADR报告的形式、特点•ADR与暴露的相关性：发生ADR的部位、时间、剂量•生物学合理性：药理、病理、病生等原理•试验结果的提示：各类试验结果•类似事件的比较：相关药品、类似的不良反应等•数据的特征和质量：特征性和准确性，个例的因果关系药物流行病学－－是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学。横断面研究描述性研究纵向研究生态学研究流行病学病例对照研究研究方法分析性研究队列研究临床实验实验性研究社区实验图1：流行病学研究方法按设计类型分类•最终确定某一种ADR与某种药品的因果关系、ADR的发生率、发生机理和影响因素需要个例报告积累到一定数量并且经过个例和集中评价后，再通过分析性研究或实验性研究进一步实现•大型数据库的建设：•美国医药分析与调查计算机联网系统(Compass)，医药补助计划数据库(Medicaid)，加拿大的Saskatchewan数据库以及由欧洲各国医学统计研究所(IMS)组织和策划的初级卫生服务数据库(Medibase)等•我国非常缺乏•大多数数据库所收集的数据仅仅是出于记帐和管理目的，并非专门为药物流行病学研究而建立，因此极少能够包括研究所需要的全部信息，不能解决与药物流行病学研究相关的所有问题•具有统计学意义的结果并不说明药物流行病学研究没有偏性药物流行病学应用的局限性药品利益－风险分析•描述性分析方法：先分别从药品的利益、风险两方面进行定性分析，然后把两方面的因素综合在一起进行比较。•半定量分析方法：将药品的利益和风险以所治疗