8.碳青霉烯类

医院处方抗菌药物遴选的基础与临床碳青霉烯类、青霉烯类郑波北京大学第一医院抗感染病房北京大学临床药理研究所G单孢菌-69.6%n=190613G+30.4%n=8319524.8%克雷伯菌属不动杆菌铜绿假16.7%15.8%14.5%4.0%5.1%E.coliP.aeruginosaK.pneumoniaeA.baumanniiE.cloacaeS.maltophiliaP.mirabilisE.aerogenesS.marcescensK.oxytocaothersMOHNARIN,2010InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:507-512SMART研究介绍是目前全球范围内唯一一项长期监测腹腔感染阴性菌体外抗菌药物敏感性的研究研究显示：肠杆菌科细菌是引起腹腔感染的主要革兰阴性菌，其中产ESBL菌检出率迅速增加，至2009年产ESBL的肠杆菌检出率已50%肠杆菌科细菌是引起腹腔感染最主要G-杆菌肠杆菌科细菌以大肠埃希菌最常见，占49.2%肠杆菌科细菌中产ESBLs菌株增长迅速493321.7-70.8%41.4%799233.3-78.5%56.5%6930-33.3%16.0%菌株数检出率范围总检出率肺炎克雷伯菌奇异变形杆菌大肠埃希菌产ESBLs是肠杆菌科细菌最主要的耐药机制2009年ESBLs的检出率汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.肠杆菌科细菌的敏感性碳青霉烯类及青霉烯类主要品种•在欧美主要市场上市的碳青霉烯类1：––––亚胺培南：1986美罗培南：1995(AZ)厄他培南：2001多利培南：2007(中国未上市，J&J)•只在区域市场上市的碳青霉烯类2：–帕尼培南/倍他米隆(克倍宁)：1993(第一三共)，日本、中国、韩国–比阿培南：2002，日本、中国、韩国•青霉烯类：与碳青霉烯类不属于一类3–法罗培南：1997，日本、中国、韩国1.ZhanelGGDrugs2007;67:1027-10522.BasettiMCurrMedChem2009;16:564-5753.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-198碳青霉烯类结构图特点药物第一类-对非发酵G适用于复杂性或产ESBL肠杆菌所致社区获得性感染厄他培南第二类-对包括非发酵G杆菌在内适用于医院获得性感染亚胺培南美罗培南比阿培南帕尼培南多利培南（未在中国上市）第三类除第二类的菌谱以外尚对MRSA有效CS-023（tomopenem,未上市）碳青霉烯类的分类1.ShahPMJAC2003;52:538-542作用机制特点抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此影响，对宿主毒性小。亚胺培南与PBP的结合，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解。美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。帕尼培南对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，对大肠杆菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2。亚胺培南美罗培南比阿培南厄他培南帕尼培南金葡菌、链球菌++++++++++肠球菌(粪肠球菌)+++++++厌氧菌++++++++++肠杆菌+++++++++-产AmpC/ESBLG菌++++++++ND铜绿假单胞菌/不动杆菌+++﹣﹣1.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-1982.KatternJNClinMicrobiolInfect2008;14:1102-11113.NicolauDPExpertOpinPharmather2008;9:23-37#MIC值碳青霉烯类的比较:体外抗菌谱CZOGENAMKCFPATMCAZMEMIMPBIAAMCCXMSAMCTXTZPFEPCSLPIPCIPETPLVX80.060.040.020.071.94.00.40.30.3大肠埃希菌耐药率100.00.0MOHNARIN2010CFPATMGENCZOAMKCAZTZPFEPCSLPIPMEMAMCCXMSAMIMPCTXETPLVXBIACIP60.0肺炎克雷伯杆菌耐药率100.080.051.540.020.03.61.20.90.80.0MOHNARIN201020.00.0铜绿假单胞菌耐药率100.080.060.040.0CFPLVXIMPPIPBIACIPCAZCSLTZPAMKMEMFEP23.121.614.5MOHNARIN2010对β-内酰胺酶的稳定性碳青霉烯类对质粒介导的超广谱β-内酰胺酶、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)高度稳定；可被金属β-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药；亚胺培南美罗培南比阿培南厄他培南帕尼培南AmpC/ESBL﹣﹣﹣﹣﹣碳青霉烯酶(金属β-内酰胺酶等)﹢﹢﹢﹢﹢PBP亲和力降低﹢﹢ND﹢ND孔蛋白通道减少﹢﹢ND﹢ND外排泵机制的上调﹣﹢ND﹢ND1.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-1982.KatternJNClinMicrobiolInfect2008;14:1102-11113.NicolauDPExpertOpinPharmather2008;9:23-37碳青霉烯类的比较：耐药机制与内毒素的关系亚胺培南作用于PBP2，只诱导少量内毒素释放；美罗培南与帕尼培南作用于PBP2与PBP3，诱导内毒素释放水平高于亚胺培南；血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。机体具有清除内毒素的能力，但对病情危重的严重感染病人，在治疗选择用药时应适当加以考虑。药物相互作用西司他丁与亚胺培南1︰1合用，可阻止亚胺培南肾内代谢并消除肾毒性；倍他米隆以1︰1的比例与帕尼培南合用，可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻帕尼培南的肾毒性；美罗培南对肾脱氢肽酶I的稳定性比亚胺培南高4倍，不需与倍他米隆或酶抑制剂西司他丁合用。代谢和排泄碳青霉烯类抗生素均为水溶性药物，一次给药量为0.5g或1g可在体内达到良好分布，如痰液，肺组织，胆汁，胆囊，肠腹腔内；脑脊液的浓度为血浓度的8％～16％，其脑脊液中的清除率（t1/2为7.4h）明显低于血中（t1/2为1.0h）；半衰期约为1h，主要从肾排泄（约为60％～75％）；肾功能减退者就可能使其在体内蓄积，半衰期延长；故肾功能减退的患者应按肌酐清除率相应减少剂量。不良反应主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞减少等，能为患者所耐受；超剂量使用时可出现神经系统毒性，如头痛、耳鸣、听觉暂时丧失、肌肉痉挛、神经错乱、癫痫等，尤其是肾功能不全伴癫痫者；所以一旦出现震颤、肌肉痉挛或癫痫，应立即减量或停药。注意事项不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药；所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫痫史等中枢神经系统疾患者及肾功能减退患者未减量用药者，因此原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物；中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗培南或帕尼培南时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应；肾功能不全者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。第一类碳青霉烯类基本特点可一天一次给药使用后不增加细菌对碳青霉烯类的耐药性，对正常菌群几无影响-对产ESBLs的G菌有效IAI领域大量临床证据，为指南推荐药理与药代已上市碳青霉烯类最长半衰期,t1/2=4h高蛋白结合率，1g给药峰浓度192mg/L药物相互作用安全性安全性良好体外抗菌作用(MIC)对铜绿假单胞菌、不动杆菌无效对厌氧菌效果好，对产ESBLs的G-菌有效使用后不增加细菌对碳青霉烯类的耐药性，对正常菌群几无影响临床应用呼吸系统感染外科(cIAI,cSSSI)妇产科感染用法用量已上市碳青霉烯类唯一可一天一次给药药物，1gQD儿童应用：15mg/kg,Q12h,3个月至12岁厄他培南-Invanz1.BurkhardtOExpertOpinPharmacother2007;8:237-256第二类碳青霉烯类特点对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐药。药物相互作用安全性恶心、呕吐、肝酶升高、可引起抽搐不可用于中枢神经系统感染的治疗体外抗菌作用(MIC)对葡萄球菌和肠球菌的作用较美罗培南强临床应用腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎用法用量0.5g-1gQ6H亚胺培南/西司他丁特点对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对本品耐药。药物相互作用安全性恶心、呕吐、肝酶升高、也可引起抽搐体外抗菌作用(MIC)对铜绿假单胞菌的抗菌活性比亚胺培南略强临床应用腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎、中枢神经系统感染用法用量1g-2gQ8H美罗培南特点对G-弱于美罗培南，对G+类似于亚胺培南肝酶升高:PMS,5.5%一般人群,3.9-6.6%儿童，9.5%老人临床证据多为轻中度感染，临床研究少药理与药代500mg单次给药，峰浓度23-27.5mg/L药物相互作用安全性肝酶升高:PMS,5.5%一般人群,3.9-6.6%儿童，9.5%老人可引起抽搐体外抗菌作用(MIC)对G-弱于美罗培南，对G+类似于亚胺培南对铜绿、不动杆菌无效对青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）效果最强临床应用呼吸系统感染泌尿系统感染外科、妇产科感染儿科呼吸及泌尿系感染用法用量（特殊人群）0.5g-1gBID儿童30-60mg/kg/day,分3剂,可用至100mg/kg/day帕尼培南/倍他米隆1.GoaKLDrugs2003;63:913-925特点与亚胺培南相比无特殊临床、药代与药理学特点重症感染临床证据有限药理与药代300mg单次给药，峰浓度17.4mg/L不受肾脱氢肽酶影响药物相互作用安全性安全性良好,对CNS影响小肝酶异常体外抗菌作用(MIC)对MRSA，屎肠球菌及嗜麦芽窄食单胞菌无效对铜绿、不动杆菌有效对G-、G+、厌氧菌作用等同于亚胺培南耐药数据有限临床应用下呼吸道感染复杂泌尿系感染重症复杂腹腔感染用法用量（特殊人群）300BID（日本临床研究剂量）或500mgTID（北欧临床研究剂量），静脉给药比阿培南1.PerryCMDrugs2002;62:2221-2234特点临床证据轻中度感染可口服及静脉给药药理与药代95%蛋白结合率法罗培南酯前药(72-85%)生物利用度高于其钠盐(20-30%)药物相互作用安全性对CNS影响小体外抗菌作用(MIC)对MRSA，铜绿，不动杆菌，屎肠球菌及嗜麦芽窄食单胞菌无效对G+/G-菌的总体抗菌作用较碳青霉烯类弱4-16倍对产ESBLs和AmpC酶阴性菌有效使用后不增加细菌对碳青霉烯类的耐药性，对正常菌群几无影响临床应用急性细菌性鼻窦炎,慢性支气管炎急性发作（AECB）CAP,单纯皮肤及软组织感染（uSSSI）用法用量（特殊人群）300mg,BID或TID,口服或静脉给药法罗培南-青霉烯类1.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-198孙小平国外医药抗生素分册2005；26:111-115青霉烯类、碳青霉烯类临床应用青霉烯类药物和第一类碳青霉烯类可用于：轻、中度腹腔感染、社区肺