药品不良反应监测中的问题与挑战

药品不良反应监测中的问题与挑战复旦大学附属华山医院王大猷[e-mail]目录1.新的严重的不良反应指的是什么？2.发个文件，发生的ADR有否可能全被报告上来？3.报告多=发生多？发生多=发生率高？4.为何ADR监测要坚持科学的独立性？5.什么是药物警戒的信号？药政管理与科学必然同步？6.因果关系评价准则可用来过筛个例ADR报告？7.ADR监测报告是获取药物安全信号的唯一的方法？8.什么是尽早得到信号的决定因素？9.谁是ADR监测的中坚？10.ADR是威胁病人用药安全的唯一因素？新的严重的不良反应指的是什么？•什么是药品不良事件？–Untoward,“有害的”还是“不利的”？•什么是药品不良反应？–Unintended，“意外的”还是“非故意的”？•新的不良反应仅是指说明书未记载的不良反应？–Unexpected?•严重的不良反应中的“严重”指的是什么？–Serious?Severity?–重要的医学事件或反应指的是什么？不良事件（AdverseEvent，AE）----ICHE2DAnyuntowardmedicaloccurrenceinapatientadministeredamedicinalproductandwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatment.Anadverseeventcanthereforebeanyunfavorableandunintendedsign(forexample,anabnormallaboratoryfinding),symptom,ordiseasetemporallyassociatedwiththeuseofmedicinalproduct,whetherornotconsideredrelatedtothismedicinalproduct.药物不良反应（ADR）Aresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyusedinmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunctions.—WHOTechnicalReportNo498(1972)非预期的药物不良反应(UnexpectedADR)—ICHE2DAnADRwhosenature,severity,specificity,oroutcomeisnotconsistentwiththetermordescriptionusedinthelocal/regionalproductinformation(e.g.,PackageInsertorSummaryofProductCharacteristics)shouldbeconsideredunexpected.WhenaMarketingAuthorisationHolder(MAH)isuncertainwhetheranADRisexpectedorunexpected,theADRshouldbetreatedasunexpected.严重不良事件/药物不良反应(SeriousAE/ADR)—ICHE2DAnyuntowardmedicaloccurrencethatatanydose:•Resultsindeath,•Islife-threatening,•Requiresinpatienthospitalisationorprolongationofexistinghospitalisation,•Resultsinpersistentorsignificantdisability/incapacity,•Isacongenitalanomaly/birthdefect,•Isamedicallyimportanteventorreaction.小结•非预期的或严重的不良反应是药品不良反应监测报告的重点收集对象。•非预期的不良反应不只是指说明书未记载的不良反应。•非预期的不良反应还包括说明书已记载但与说明书描述的在性质、程度、后果或出现的频率方面不一致的不良反应。目录1.新的严重的不良反应指的是什么？2.发个文件，发生的ADR有否可能全被报告上来？3.报告多=发生多？发生多=发生率高？4.为何ADR监测要坚持科学的独立性？5.什么是药物警戒的信号？药政管理与科学必然同步？6.因果关系评价准则可用来过筛个例ADR报告？7.ADR监测报告是获取药物安全信号的唯一的方法？8.什么是尽早得到信号的决定因素？9.谁是ADR监测的中坚？10.ADR是威胁病人用药安全的唯一因素？即使在一些老资格的国家：•即使是严重反应----被报告的不超过发生的10%；•约200份报告/百万人口·年；•仅10%的医师参加报告。•各国普遍现象，低报的程度不得而知，多变。•----后果：假阴性!ADRs的诊断有一定难度：•反应很少出现或是离奇，不易使人想到是药物所引起；•药物引起的疾患和常见的自然的疾病太相似；•反应的潜伏期太长；•药物激发了原来疾病的复发或是激发了原易感者的疾患；•临床情况太复杂，致使药物相关的内容被忽视了。为何不参加志愿报告？目录1.新的严重的不良反应指的是什么？2.发个文件，发生的ADR有否可能全被报告上来？3.报告多=发生多？发生多=发生率高？4.为何ADR监测要坚持科学的独立性？5.什么是药物警戒的信号？药政管理与科学必然同步？6.因果关系评价准则可用来过筛个例ADR报告？7.ADR监测报告是获取药物安全信号的唯一的方法？8.什么是尽早得到信号的决定因素？9.谁是ADR监测的中坚？10.ADR是威胁病人用药安全的唯一因素？率的概念•即某一现象发生的频度或强度，又称频率指标。计算公式为:发生某现象的观察单位数率＝──────────────×100％可能发生此现象的观察单位总数发生（病）率(incidencerate)•发生率＝一定时间内在特定暴露人群中的某病新病例数／暴露人群总数目录1.新的严重的不良反应指的是什么？2.发个文件，发生的ADR有否可能全被报告上来？3.报告多=发生多？发生多=发生率高？4.为何ADR监测要坚持科学的独立性？5.什么是药物警戒的信号？药政管理与科学必然同步？6.因果关系评价准则可用来过筛个例ADR报告？7.ADR监测报告是获取药物安全信号的唯一的方法？8.什么是尽早得到信号的决定因素？9.谁是ADR监测的中坚？10.ADR是威胁病人用药安全的唯一因素？偏倚•在研究设计阶段，由于某种或某些因素的影响，使得研究或推论的结果系统地偏离真实值。偏倚既可造成实际并不存在的明显差异，也可掩盖真正的联系。报告的倾向性问题：•媒体及管理行为都会对报告率及报告的倾向性造成影响。–布洛芬在瑞典上市时，恰好有一篇布洛芬可引起视神经炎的文章发表，反响很大，对诱导报告有影响，致使瑞典国家ADR报告数据库中布洛芬引起神经炎的报告数远远超过其他非甾体抗炎药。避免产生假信号(falsesignals)•报告可为许多因素左右，如距离开始上市的时间、药物警戒相关的管理、媒体的关注以及药物的适应证。•各种原因导致的工作方法不正确--------都会对ADR监测带来偏倚科学的独立性(“只惟实”)－－避免偏倚•要方法正确，首先要目的正确–为何要监测？–要达到什么目的？–要解决、弄清什么问题？•药品具有的商品属性，更带来了问题的复杂性（监测、科研、评价等）报告性质决定的缺憾：1)报告时报告者着眼点是被怀疑的临床病例与用药有联系，因此，填写ADR报告往往忽视收集其他方面因素的数据(选择偏倚)，对归因评定造成困难。2)报告的填写一般是回顾性的，有些关键的数据难以得到，有些可能有误(回忆偏倚)。3)病人用药的数据常常记录不完整，往往遗漏准确的用药时间过程、确切的剂量及同用的其他药物。4）不良反应的数据，如发生时间、特征、过程，也常不完整。目录1.新的严重的不良反应指的是什么？2.发个文件，发生的ADR有否可能全被报告上来？3.报告多=发生多？发生多=发生率高？4.为何ADR监测要坚持科学的独立性？5.什么是药物警戒的信号？药政管理与科学必然同步？6.因果关系评价准则可用来过筛个例ADR报告？7.ADR监测报告是获取药物安全信号的唯一的方法？8.什么是尽早得到信号的决定因素？9.谁是ADR监测的中坚？10.ADR是威胁病人用药安全的唯一因素？药物警戒的主要目的之一：尽早获取药物安全问题的信号，为药品监督管理提供依据，向医务人员及时传递信息。什么是药物警戒信号？（一）未知的或是尚未完全证明的药物与不良事件（医疗产品－AE）可能有因果关系的信息。根据事件的严重程度与信息的质量，一般需要多份报告才能产生一项信号。WHO信号的三个阶段（1）不良反应潜伏，发现疑问，出现信号期；（2）数据加速积累，信号加强期；（3)评价期，即不良反应被确认、解释与定量，也可说是信号试验期或随访期。•第二阶段结束，对该ADR的所知远非已达终点，发生率、机理、危险因素等常常还不清楚。不良反应在法律上认可了，但仍有待科学论证。这就是第三期的内容，要花费一定的资金、进行较长时间的观察、深入的分析、可能的话进行实验研究等等。信号的三个阶段目录1.新的严重的不良反应指的是什么？2.发个文件，发生的ADR有否可能全被报告上来？3.报告多=发生多？发生多=发生率高？4.为何ADR监测要坚持科学的独立性？5.什么是药物警戒的信号？药政管理与科学必然同步？6.因果关系评价准则可用来过筛个例ADR报告？7.ADR监测报告是获取药物安全信号的唯一的方法？8.什么是尽早得到信号的决定因素？9.谁是ADR监测的中坚？10.ADR是威胁病人用药安全的唯一因素？现有的因果评价方法并不完善（1）用药与事件间的时间间隔是否适合？•何谓“适合”？（2）反应是否已知？•如果反应并非已知，就得扣分。这样，未知的反应得分就少。这明显不利于新的不良反应的发现。•大量可旁征博引的不良反应，有的已编入教科书，也并非就一定证据确实。把曾经报道与否作为评判药物引起可能性的重要因素，显然有失偏颇。现有的因果评价方法并不完善（3）事件能否为病人的临床状况或其他（非药物）治疗合理地解释？•问题本身难于判定。•“合理”二字难以判定。•关键之处没有具体的概念，就可出现主观臆断。现有的因果评价方法并不完善•标准化的因果评价结果，通常是用一些术语给所评价的ADR因果关系程度分类。–因果分类词汇中意义明确的，仅有“无关的”，“肯定的”等。而ADR报告中可分类为这些有明确意义的，更只是少数报告。–绝大部分报告都是“很可能”、“可能”、“可疑”或“未能分类”。这些类别的定义并不清晰，相互间也有重叠，在评价中为不同观点和个人主观偏向留下了余地。不可能用统一的因果判断标准评价性质各异的ADR•目前各种各样ADR个例报告因果评价的方法，从简单的问题式的，到复杂的计算式的甚至计算机处理问题方式的，都只是一般性的方法，目标是所有的药物和所有类型的反应，既没有顾及临床症状、机理的特点，也没有考虑评价目的的不同以及反应是否已为人认识。不可能用统一的因果判断标准评价性质各异的ADR•在各种方法中，未知的反应得分就少，使其不确定性更难处理，这丝毫无助于建立志愿报告体系是为了发现未知的ADR的信号的根本目标。•设计为评价所有不良反应和所有药物的各种标准方法，在临床与机理方面都因不良反应性质的千差万别而受影响：不可能用统一的因果判断标准评价性质各异的ADR•内容与形式应该有机地统一，内容变了，形式也应该变化，不可能用一成不变的形式来应对千变万化的内容。•在药物警戒中，ADR报告涉及到多种种类的药物与多种类型的不良反应。•因果评价的主要存在的问题是药物不良反应性质的千差万别与因果评价方法有限的调整可能性之间存在矛盾。•问题的实质是不可能存在一个可以评价多种性质的ADR的“黄金