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药品安全性监测自治区药品不良反应监测中心阿曼古丽如何做好药品不良反应监测一、药品不良反应监测工作的背景及现状三、如何开展药品不良反应监测工作二、药品不良反应基本理论主要内容第一部分药品不良反应监测工作的背景及现状•开展药品不良反应监测工作的背景•我国药品不良反应监测工作现状国外药品不良反应危害事件沙利度胺(反应停)事件：药物治疗史上最悲惨的药源性事件！含汞药物与肢端疼痛病氨基比林与白细胞减少症磺胺酏剂与肾衰国外药品不良反应危害事件提高临床前研究水平，完善相关资料；加强药品上市前的严格审查；加强药品不良反应监测和上市后再评价。国外药品不良反应危害事件启示药物性耳聋千手观音21位演员中18人因药致聋近年来我国发生的药品不良事件90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人。其中药物致耳聋者占60%，约100万人，并每年以2－4万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基糖苷类(包括庆大霉素，卡那霉素等)占80%。药物性耳聋2006-7安徽华源“欣弗”事件——克林霉素磷酸酯葡萄糖注射剂（青海）2007-7上海华联事件——甲氨蝶呤注射剂（广西）2008-6江西博雅事件——人免疫球蛋白注射剂（江西）2008-10黑龙江完达山事件——刺五加注射液（云南）2011尼美舒利颗粒事件——康芝药业2007-3广东佰易事件——血液制品（免疫球蛋白）注射剂2006-5齐二药事件——亮菌甲素A注射剂（广东）近年来药品不良反应事件药品拯救某一特定人群生命的同时对个体可能存在巨大风险各省中心WHO国家中心个人经营企业生产企业SFDA医疗机构我国药品不良反应监测现状31省均成立省以下监测机构共333个地级市成立监测机构或有专人从事ADR监测工作，占地级市总数的99%。经编办批准的机构有192个（占58%）；独立机构91个（占27%）。地市级ADR监测机构人员732人。截止到2012年12月31日药品注册单位为155351个；器械注册单位为109829个；总的注册单位为172355个。新疆注册单位药品5452个，器械3289个。机构现状34个省级监测技术机构（包括解放军、兵团、计生委）我国药品不良反应监测现状国内ADR报告工作现状报告情况我国药品不良反应报告数从1998年的500例，增长到2012年的1205848份，。排名前5位是：山东、安徽、河南、江苏、浙江0100000200000300000400000500000600000700000800000199920002001200220032004200520062007200820092010•2012我国每百万人口平均病例报告数为902份。•新的和严重药品不良反应报告241451份，占报告数的20.02%截止到目前病例报告累计数量已逾400万份！病例报告增长情况我国药品不良反应监测现状我国药品不良反应报告数从1998年的500例，增长到2012年的1205848份，百万人口平均报告数902份。排名前5位是：山东、安徽、河南、江苏、浙江。新的和严重的报告241451份，占报告数的20.02%。新疆地区2012年报告数量为11355份，百万人口平均报告数568份。新的和严重的报告92份，占报告数的0.8%。信息反馈第二部分药品不良反应基本理论•药品不良反应相关概念•药品不良事件发生的可能原因药品不良反应相关概念药品不良反应(ADR)：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。扑尔敏嗜睡、困倦、乏力正确认识药品的不良反应ADR≠药品质量问题(伪劣药品)ADR≠医疗事故或医疗差错ADR≠药物滥用(吸毒)ADR≠超量误用药品不良反应的分类•按药理作用的关系:可分为A型、B型、C型；•按严重程度分级：可分为轻、中、重度三级；•按发生机制：可分为A(Augmemed)、B(Bugs)C(Chemical)、D(Delivery)E(Exit)、F(Familial)G(Genetoxicity)、H(Hypersensitivity)U(Unclassified)。A型(量变型异常):•是由药物的药理作用增强所致，通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等。•特点：–常见–剂量相关–时间关系较明确–可重复性–在上市前常可发现胃复安-锥体外系反应阿司匹林-胃肠道反应药品不良反应的分类注射用青霉素钠-过敏性休克药品不良反应的分类B型（质变型异常）：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，特异性遗传素质反应、药物过敏反应等。特点：–罕见–非预期的–较严重–时间关系明确己烯雌酚-阴道腺癌药品不良反应的分类C型：一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。特点：-背景发生率高-非特异性（指药物）-没有明确的时间关系-潜伏期较长-不可重现-机制不清药品不良反应的发生率十分常见：≥1/10常见：≥1/100～＜1/10偶见：≥1/1000～＜1/100罕见：≥1/10000～＜1/1000十分罕见：＜1/10000新的药品不良反应：是指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。静滴香丹注射液皮肤瘙痒香丹注射液药品说明书**偶见过敏反应皮肤瘙痒属于过敏反应的表现形式药品不良反应相关概念严重药品不良反应/事件导致死亡危及生命致癌、致畸、致出生缺陷导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能损伤导致住院或住院时间延长患者出现对生命有危险的不良反应，若不及时救治就可能导致人体永久的或显著的伤残药品不良反应相关概念导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况•药品突发性群体不良事件：指突然发生的，在同一地区，同一时段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行预防、诊断、治疗过程中出现的多人药品不良事件。药品不良反应相关概念安徽泗县的甲肝疫苗事件药品不良反应相关概念AEADEADR用药期间因果关系•药品不良事件(ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。•不良事件(AE)：是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。药品不良反应相关概念药品不良反应报告和监测：指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。药品不良反应监测工作为控制药品安全性问题提供预警，因此决定在实际工作中监测的范围远远大于药品不良反应本身！药品不良事件的可能原因ADE发生的可能原因药物因素机体因素给药方法其他因素药物因素1．药理作用2．药物相互作用3．药物的理化性质、副产物、分解产物、代谢产物的作用4．药物赋形剂、溶剂、染色剂等附加剂的影响5．药物杂质的影响药品不良事件的可能原因机体因素1．年龄2．性别3．遗传和种族4．病理状态5．食物、营养状态药品不良事件的可能原因给药方法1．给药途径2.给药间隔和时辰3.给药剂量和持续时间4.配伍和给药速度5.减药或停药药品不良事件的可能原因其他因素1．环境2．生活、饮食习惯药品不良事件的可能原因第三部分医院的药品不良反应监测•医院开展ADR监测的必要性•医院ADR监测工作模式探讨•药品不良反应/事件报告•需重点关注的品种医院开展adr必要性药品不良反应的危害性药品上市前研究的局限性法律法规的要求开展ADR监测的重要意义医院开展ADR监测的优势医院开展ADR监测的必要性据统计，全球46个国家有12000名“海豹肢畸形”患儿出生，其中只有8000名活过了第一年。1962年沙利度胺在全球范围内撤市。--加拿大网站药品不良反应的危害性苯甲醇——臀肌挛缩症2004年，在湖北省恩施州鹤峰县发现有495人（2-29岁）患有臀肌挛缩症。苯甲醇—臀肌挛缩•2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人（2-29岁）•表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷•手术费每人3000元/人，一个乡150万元药品不良反应的危害性龙胆泻肝丸—肾衰•龙胆泻肝丸—肾衰透析（1人）5.2～7.8万元/年换肾（1人）20万/5年北大医院（130人）透析676～1014万元/换肾2600万/5年环丙沙星致皮下出血环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜环丙沙星致剥脱性皮炎光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎四环素致药品不良反应四环素类药物不仅可以影响婴幼儿时期发育的恒牙牙色，而且孕妇若服用此类药物，还可以通过胎盘影响胎儿期发育的乳牙牙色。许多儿童的龋齿与骨骼发育障碍均与四环素有关。药品不良反应导致下肢坏死药品不良反应2011尼美舒利颗粒医院开展adr必要性药品不良反应的危害性药品上市前研究的局限性法律法规的要求开展ADR监测的重要意义医院开展ADR监测的优势医院开展ADR监测的必要性推测到人病例数有限(toofew)观察时间短(tooshort)受试人群限制(toomedium-aged)药品上市前研究的局限性用药条件限制(toohomogeneous)动物实验临床试验目的单纯(toorestricted)★上市前发现的问题只是“冰山一角”★临床试验≠临床应用★药品不良反应监测工作是上市后药品安全性评价的重要手段药品上市前研究的局限性医院开展adr必要性药品不良反应的危害性药品上市前研究的局限性法律法规的要求开展ADR监测的重要意义医院开展ADR监测的优势医院开展ADR监测的必要性我国法律法规中相关要求•《中华人民共和国药品管理法》•《中华人民共和国药品管理法实施条例》•《药品不良反应报告和监测管理办法》•《药品注册管理办法》•《医疗机构制剂注册管理办法》•《医疗机构制剂配制质量管理规范》•《医疗机构药事管理暂行规定》《中华人民共和国药品管理法》（84年颁布，2001年20次修订，2001年12月1日执行主席令第四十五号）第七十一条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。《药品不良反应报告和监测管理办法》•《药品不良反应报告和监测管理办法》第十三条药品生产、经营企业和医疗机构应当建立药品不良反应报告和监测管理制度。药品生产企业应当设立专门机构并配备专职人员，药品经营企业和医疗机构应当设立或者指定机构并配备专（兼）职人员，承担本单位的药品不良反应报告和监测工作。•第十九条药品生产、经营企业和医疗机构应当主动收集药品不良反应，获知或者发现药品不良反应后应当详细记录、分析和处理，填写《药品不良反应/事件报告表》并报告。《药品不良反应报告和监测管理办法》第五十八条药品生产企业有下列情形之一的，由所在地药品监督管理部门给予警告，责令限期改正，可以并处五千元以上三万元以下的罚款：（一）未按照规定建立药品不良反应报告和监测管理制度，或者无专门机构、专职人员负责本单位药品不良反应报告和监测工作的；（二）未建立和保存药品不良反应监测档案的；（三）未按照要求开展药品不良反应或者群体不良事件报告、调查、评价和处理的；（四）未按照要求提交定期安全性更新报告的；（五）未按照要求开展重点监测的；（六）不配合严重药品不良反应或者群体不良事件相关调查工作的；（七）其他违反本办法规定的。药品生产企业有前款规定第（四）项、第（五）项情形之一的，按照《药品注册管理办法》的规定对相应药品不予再注册。医院开展adr必要性药品不良反应的危害性药品上市前研究的局限性法律法规的要求开展ADR监测的重要意义医院开展ADR监测的优势医院开展ADR监测的必要性拜斯亭降低血脂1997年上市横纹肌溶解肾功能不全2001年撤市修改说明书1.弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务开展ADR监测的重要意义2.促进临床合理用药开展药品不良反应报告和监测工作，有助于提高医护人员、药师对药品不良反应的警惕性和识别能力，注意选用比较安全的品种，避免配