医学遗传学――多基因病遗传

第五、十一章多基因遗传多基因病multifactorrialinheritancePolygeneticDisorders单基因遗传：遗传性状受一对主基因控制。质量性状多基因遗传：遗传性状由多对微效基因控制，并受环境因素作用。数量性状第一节数量性状的多基因遗传•质量性状：由一对基因所控制、性状变异在群体中的分布是不连续的,呈双峰或三峰状态。一、质量性状和数量性状某种花色只有红、粉红和白，无过渡色。AA和AaaaaaAaAA•数量性状：由两对或两对以上基因所控制、变异在群体中的分布是连续的，呈单峰状态，不同个体间的差异只是量的差异，例如：身高、血压、体重等。人群中的身高变异多基因表型：体重多基因表型：肤色二、数量性状的多基因遗传1、数量性状的遗传受两对以上的基因控制。2、每对基因之间的关系是共显性的。3、单对基因对表型的影响很小，是微效基因，但多个微效基因累加起来可形成一个明显的表型效应。（一）多基因4、数量性状受环境因素的影响显著。（1）兔子毛色受环境影响（2）植物叶形受环境影响（二）多基因遗传的特点1、两个极端变异个体婚配后，子1代都是中间型，但具有一定变异范围（环境影响所致）。父亲：AABB180cm（A＝B＝180cm/4＝45cm）母亲：A’A’B’B’120cm（A’＝B’＝120cm/4＝30cm）子1代：AA’BB’150cm（45cm×2＋30cm×2＝150cm）2、两个子1代婚配后，子2代中大部分仍是中间类型，变异范围比子1代的更为广泛，出现极端变异的个体。这是多对基因的分离和自由组合（主要）以及环境因素共同影响的结果.极矮个体aabb极高个体AABB中等身高AA'BB'中等身高AA’BB'ABAB'A’BA'B'ABAB'A'BA'B'A'A'BBAA'BB'AA'BBAABB'AABBAA'B'B'A'A'BB'A'A'B'B'AABB'AA'B'B'A'A'BB'AA'BB'AA'BBAA'BB'AAB'B'AA'BB'01234大写字母数654321变员数120cm180cm165cm135cm150cm人群中的身高变异分析人群中的身高变异3、在一个随机婚配的群体中，变异范围很广泛，但是，大多数个体接近中间类型，极端变异的个体很少。在这些变异的产生上，多基因的遗传基础和环境因素都起作用第二节多基因病及其遗传例如：一些临床上常见的先天畸形（如唇腭裂）或疾病（如重症肌无力、冠心病、高血压、糖尿病、精神分裂症、哮喘等），发病具有家族倾向，即有一定的遗传基础，但患者同胞发病率不是1/2或1/4，而是1—10%，这些病就是多基因遗传病。由多对微效基因的累加效应和环境因素共同作用引起的疾病。精神分裂症(遗传度80%)画家梵高被疑为精神分裂症患者精神分裂症可能的易感基因侯选区染色体易感基因候选区研究者及文献出处11q21-q22（D1S1653-D1S1679）Science19981313q32NatGenet199813q12-14AmJMedGenet199813q32HumGenet199713q14.1-q32PsychiatrGenet199588p21-22NatGenet1998D8S560,8p22-21AmJMedGenet19988pter-8q12AmJMedGenet19988p23-21AmJPsychiatry1996D8S133AmJMedGenet19968p21-22AmJMedGenet1995精神分裂症可能的易感基因侯选区染色体易感基因候选区研究者及文献出处2222q11NatGenet199822qAmJMedGenet199822q12AmJMedGenet1996D22S278ColdSpringHarbSympQuantBiol199622q12-q13.1AmJMedGenet199666p23(D6S309-D6S1578)AmJMedGenet19996q16-q24AmJMedGenet19986pNatGenet1996D6S470AmJMedGenet19966pter-p22NatGenet19956p22NatGenet19956p24-22NatGenet1995唇腭裂（遗传度76%）患者有不同程度的唇裂或唇腭裂。(一)易感性——在多基因遗传病中，由遗传基础决定一个个体患某种多基因遗传病的风险，称为易感性。易感性仅强调遗传基础对发病风险的作用。一、易感性、易患性和发病阈值（二）易患性和阈值易患性：在多基因遗传病中，由遗传基础和环境因素共同作用决定了一个个体患病可能性的大小，称为易患性。一个群体中的易患性呈正态分布，即群体中大多数个体的易患性近似平均值，易患性很高或很低的个体很少。个体数5040302010易患性高低平均值低易患性高8070605040302010变员数平均值群体发病率阈值阈值：当一个个体的易患性达到一定的限度后，这个个体即会患病，这个易患性的限度称为阈值。在一定的环境条件下，阈值代表患病所需要的、最低限度的易患基因的数量。阈值将一个连续分布的易患性变异分为两部分：正常个体患病个体3δ：δ内面积99.74%，δ外面积0.26%，0.13%/边。1δ：δ内面积68%，δ外面积32%，16%/边。16%68%95.4%2.3%99.7%0.13%2δ：δ内面积95.4%，δ外面积4.6%，2.3%/边。1、个体的易患性无法测量，而群体的易患性平均值的高低可从该群体的发病率作出估计。（三）易患性变异与群体发病率2、可利用正态分布表就可由发病率查出群体的阈值与易患性平均值之间的距离。群体易患性平均值（μ=0）与阈值距离的远近（标准差数量，δ）可衡量群体发病风险的大小。群体发病率2.3%8070605040302010变员数平均值群体发病率0.13%阈值低0123高易患性阈值与平均值距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。多基因遗传病的发病受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小，称为遗传度。*是一个群体统计量，对个体毫无意义。*多基因病的发病风险估计中，遗传度的大小必须考虑。*遗传度高低表明遗传基础在决定易患性变异或发病上起主要作用二、遗传度(率)遗传度高（70—80%），遗传基础起决定作用。例如：精神分裂症（80%），哮喘（80%）。遗传度低（30—40%），环境因素起重要作用。例如：先天性心脏病（35%），消化性溃疡（35%）。遗传度的估算Falconer公式rbh2grgaXXbcrccaXXpb)(Xg－一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数Xc－对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数Xr－先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数ag－一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数r－－亲属系数ar－先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间的标准差数qg－一般群体发病率qc－对照亲属发病率，Pc=1-qcqr－先证者亲属发病率先证者一级亲属的患病率22／669×100％＝3.3％查Falconer表，按群体患病率查得Xg和ag，再根据亲属患病率查得Xr，然后代入公式求出b值。q%=0.1X=3.090a=3.367q%=3.3%X=1.838=(3.090-1.838)/3.367=0.37r=0.5＝0.37/0.5=74%rbh2grgaXXb例题先天性房间隔缺损在一般群体中的患病率为0.1％，在100个先证者的家系中调查，先证者的一级亲属共有669人(双亲200人，同胞279人，子女190人)，其中有22人发病。计算该群体中先天性房间隔缺损的遗传度。qc=5.45%，X=1.603qr=1.03%，X=2.315a=2.655Pc=1-qc=1－0.0103=0.9897b=0.2654h2=b/r=0.2654/0.5=0.53=53%crccaXXpb)(例题江苏启东调查结果：肝癌一级亲属6591人，359人发病，q=5.45%，对照组5227名一级亲属，54人发病，q=1.03%。Holzinger公式Holzinger公式CMZ－一卵双生子的同病率CDZ－二卵双生子的同病率DZDZMZCCCh1002＝例题对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对单卵双生子中，共同患病的有10对；在40对双卵双生子中，共同患病的有2对。依此来计算单卵双生子的同病率为67％，双卵双生子的同病率为5％。代入上式：%6565.051005671002DZDZMZCCCh三、多基因遗传的特点1、每种多基因病的群体发病率均高于0.1％。2、发病有家族聚集倾向，患者同胞的发病率远高于群体发病率，但又低于1/2或1/4，不符合任何一种单基因遗传方式。3、近亲婚配时子女的发病风险增高，但不如AR病显著。4、随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低。5、发病率有明显的种族差异（生存环境）。（三）多基因遗传病复发风险的估计1、在较高（70-80%），且群体发病率为0.1-1%的病种中，患者一级亲属的发病率为人群发病率的平方根。qr=qgqr：患者一级亲属的发病率qg：人群发病率遗传率80%，或群体发病率为1%，qr√qg遗传率70%，或群体发病率为0.1%，qr√qg0.10.20.40.60.81.02.04.06.08.010（群体发病率%）患者一级亲属发病风险（%）402010864210.80.60.40.20.1050701002、一个家庭中有两个以上患者时，患者一级亲属的再发风险相应增高。例如：一对正常夫妇有一个唇裂患儿，再次生育时的再发风险为4%；一对正常夫妇有二个唇裂患儿，再次生育时的再发风险为10%。3、病情严重的患者，其一级亲属的再发风险增高。例如：患儿为单侧唇裂，同胞的再发风险为2.6%；患儿为单侧唇裂+鄂裂，同胞的再发风险为4.2%；患儿为两侧唇裂+鄂裂，同胞的再发风险为5.6%；先天性幽门狭窄患者，男性发病率是女性的5倍（男0.005，女0.001）。男性患者，儿子发病风险为5.5%，女儿风险为2.4%；女性患者，儿子发病风险为19.4%，女儿风险为7.3%。4、Carter效应——发病率有性别差异的多基因遗传病的，发病率低的性别阈值高，患者一级亲属的发病风险高；发病率高的性别阈值低，患者一级亲属的再发风险低。