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MedicalGenetics医学遗传学Introduction绪论遗传的概念至少可以追朔到古希腊Hippocrates时代（希波克拉底（古希腊医生，西方医学的奠基人，约公元前460～377），那时人们就已经认识到某些疾病可以在家庭中传递。大约1500年以前，犹太教法典就有“易出血者”免除割礼的规定，这证明了当时人们已经认识了血友病的遗传规律healing（康复）血友病（XR）患者表现为凝血受阻，常常在有伤口时，出血不止血凝机制包括一系列蛋白水解酶活化过程的级联反应。涉及十个左右凝血因子。其中凝血因子Ⅷ和Ⅸ位于Ⅹ染色体上。血友病正是因为这两个因子之一的基因发生突变，所以血友病是X-连锁隐性遗传病XR一、遗传学是研究生物遗传与变异现象的本质和规律的科学。1、遗传（heredity）指生物繁殖过程中，子代与亲代相似的现象。遗传意义：世代延续、物种稳定卷舌(AD)与平舌(AR)美人尖：额头发际线是一个尖(AD)拇指竖起时第一节向背面弯曲＞60℃(AR)数量性状在群体中呈正态分布，即大部分个体属于中间类型，极端变异的个体极少身高、体重、肤色、血压、近视、智力2、变异(variation)指生物在世代间延续的过程中，子代与亲代、子代个体间的差异。变异意义：进化发展医学遗传学是遗传学知识在医学领域中的应用，是研究人类的疾病与遗传关系的一门学科二、医学遗传学研究对象：人类研究内容：疾病与遗传的关系研究目的：健康生殖（healthybirth）第一节医学遗传学的任务和范畴因遗传因素而罹患的疾病称遗传病(inheriteddiseaseorgeneticdisorder)。遗传因素可以是生殖细胞或受精卵内遗传物质结构和功能发生改变，也可以是体细胞内遗传物质的改变医学遗传学（medicalgenetics）：侧重于遗传病的病因学、病理学研究。它研究的是人类遗传病的发生机理、传递规律及其与临床的关系，其目的是降低人群中遗传病的发生率，提高人类的健康素质遗传医学（geneticsmedical）：侧重于为遗传病患者提供临床服务。包括遗传病的预防、诊断、治疗、筛查、咨询、随访等，以减少遗传病患者的痛苦，使其享受幸福人生care第二节医学遗传学发展简史19世纪奥地利的孟德尔（GregorMendel）（1822～1884）以著名的豌豆杂交试验揭示了遗传性状的分离律（lawofsegregation）和自由组合律（lawofindependentassortment）标志了遗传学诞生1857年，孟德尔在他的修道院后院开始了长达8年的豌豆杂交实验。1866年孟德尔根据豌豆杂交实验的结果，发表了著名的论文《植物杂交试验》，阐述了他所发现的显性、隐性遗传现象和遗传学规律分离规律和自由组合规律GregorJohannMendel（1822～1884）遗传学的奠基人医学遗传学的早期认识IAIBiA型AB型A型B型AB型B型O型A型B型IAIBi1890年瑞典学者Landsteiner发现了ABO血型系统1924年Bernstein证明ABO血型受一组复等位基因控制，这是孟德尔定律在医学应用上的一个例证OiiABⅠAⅠBBⅠBⅠBⅠBiAⅠAⅠAⅠAi表现型（血型）基因型人类ABO血型决定于ⅠA、ⅠB、i三个复等位基因ⅠA对i是显性，ⅠB对i是显性，ⅠA和ⅠB是共显性。三个复等位基因在人群中可以组合6种基因型4种表现型根据ABO血型特点，可以从双亲已知的血型中估计子女可能的血型O×OiiiiOiiAB×ABⅠAⅠBⅠAⅠBAABBⅠAⅠA2ⅠAⅠBⅠBⅠB患者的指（趾）骨短小或缺失致使指（趾）骨变短1903年美国Farabee指出短指(趾)症是典型的完全显性遗传方式1903年报道的一个美国家族的短指症系谱是人类常染色体完全显性遗传的第一例证ⅠⅡⅢⅣⅤAD1953年4月25日，克里克和沃森合作在英国《自然》杂志上发表了一篇名为《核酸的分子结构—ＤＮＡ的一种可能结构》短文，是“遗传学的研究进入了分子时代的一个标志”。1962年获得诺贝尔医学和生理学奖1953年Watson和Crick揭示DNA双螺旋结构，标志分子遗传学开始1991年人类基因组计划（humangenomeproject，HGP）启动，HGP旨在测定人类染色体（单倍体）中的31.647亿个碱基对组成，共有3万个基因，绘制人类基因组图谱并辨识其载有的基因序列。HGP是继曼哈顿原子计划和阿波罗登月计划后，生物医学领域的又一场解读生命之书的遗传学革命中国的HGP在国家自然科学基金委员会支持下于1994年启动。1998年中国南方基因组中心成立；1999年北方基因组中心和中国科学院基因组中心成立。1999年9月中国正式加入国际HGP并承担1％的测序工作并于2000年4月完成了人类第3号染色体上的3000万个碱基对的工作草图，2004年10月21日《Nature》杂志公布了由美英日法德中六国国际人类基因组测序联合体完成的人类基因组DNA30亿碱基对的全序列第三节遗传病概述生殖细胞或受精卵内遗传物质改变引起的疾病可在上、下代间按一定方式垂直传递体细胞内遗传物质结构和功能的改变引起的疾病不能传给后代，只在当代细胞传递遗传病是在上下代即亲子间垂直传递，不延伸至无亲缘关系的个体。其传递的不是疾病本身而是发生了突变的遗传物质，这是后代发生与亲代相同遗传病的基础一、遗传病的特点㈠垂直传递（verticaltransmission）环境性-水平传递；遗传性-垂直传递先天性疾病：个体出生时即表现出疾病㈡先天性问：先天性疾病是否一定是遗传病？遗传病是否一定是先天性疾病？先天性遗传病：出生时即表现，如白化病、多指并指、Down综合征、血友病。非先天性遗传病：不少遗传病出生时无症状，要到一定年龄才发病，如Huntington舞蹈症（25～45岁），痛风（30～35岁尿酸在体内沉积，血液中尿酸过多）并指（AD）多指（AD）孕妇怀孕早期感染风疹病毒致使胎儿患先天性心脏病孕妇早期服反应停（thalidomide）引起胎儿先天畸形胎儿在宫内感染天花病毒造成出生时脸上瘢痕（麻子）先天性疾病不一定是遗传病遗传病≠先天性疾病家族性疾病：疾病的发生具有家族聚集现象，即一个家族里面患同一种病有两个或两个以上成员㈢家族性软骨发育不全症（AD）遗传病≠家族性疾病血友病(AR)整个家族可能只有一例即散发的但是遗传病非家族性疾病可能是遗传病家族性疾病不一定是遗传病人类朊粒蛋白病（humanpriondiseases）既遗传又具传染性。PrP基因突变导致PrP错误折叠或通过使其它蛋白质错误折叠而引起脑组织的海绵性病变，最终导致脑功能紊乱错误折叠的朊粒蛋白（prionprotein，PrP）可以通过传播使正常人细胞中的正常蛋白质也发生错误折叠并致病，称为蛋白质折叠病㈣传染性（infectivity）二、人类遗传病的分类㈠单基因病（single-genedisorder）：突变基因。㈡多基因病（polygenicdisorder）：遗传素质与环境因素。㈢染色体病（chromosomedisorder）：常染色体或性染色体结构或数目异常所致。㈣体细胞遗传病（somaticcellgeneticdisorder）：体细胞遗传物质突变所致，包括恶性肿瘤、自身免疫缺陷病以及衰老等(不会传给下一代，但有遗传物质的改变)。㈤线粒体遗传病（mitochondrialgeneticdisorder）：线粒体DNA缺陷引起，随同线粒体传递，呈细胞质遗传。OMIM网址三、在线《人类孟德尔遗传》(OMIM)1766701987年科学进入数字化年代，OMIM应运而生，海量的数据，免费供浏览和下载但要懂英文四、疾病发生与遗传因素和环境因素的关系Heredityandenvironment医学的问题就是健康和疾病的问题或者健康或者疾病之间亚健康⑴完全由遗传因素决定，看不出环境的作用并非与环境因素无关白化病(AR)geneticfactors患者细胞中缺少黑色素，皮肤浅白，毛发银白，虹膜浅红，惧光⑵遗传起决定作用，但环境有一定的诱因氨基酸代谢缺陷。患者摄入小麦、蛋类、乳类、肉鱼虾等高苯丙氨酸食物时才诱发疾病。治疗时严格限制苯丙氨酸摄入，患儿喂特制的低苯丙氨酸奶粉，以淀粉、蔬菜、水果、大米、大豆、玉米等低苯丙氨酸食物为主。时间是疗效的关键，生后立即治疗效果最好；生后3个月内治疗，日后智力发育可以正常；在6个月后才治疗，可能智力低下；4～5岁以后治疗者，智力不会改善1.苯丙氨酸羟化酶缺乏2.尿黑酸氧化酶的缺乏酶缺陷导致代谢级联反应3.上皮组织黑色素细胞内酪氨酸酶缺乏，酪氨酸氧化受阻引起白化病苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）——AR蚕豆病（favism）(XD)[葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症]初夏蚕豆成熟季节，蚕豆病（favism）即G-6-PD缺陷者在食用青鲜蚕豆或接触蚕豆花粉后会发生急性溶血性贫血和血蛋白尿或尿呈葡萄酒色，轻者不进食蚕豆则自愈；重者面色苍白、黄疸、发热、寒颤，若不抢救会休克、肾衰竭危及生命。G-6-PD有保护正常红细胞免遭氧化作用，新鲜蚕豆是很强的氧化剂，G-6-PD缺乏时则红细胞遭氧化被破坏。G6PD基因于Xq28，遗传方式是X连锁不完全显性遗传Glucose-6-phosphatedehydrogenasedeficiency遗传度〉70%，精神分裂症、唇裂腭裂、哮喘遗传度〈40%，消化性溃疡、脊柱裂、无脑儿⑶遗传因素和环境因素交互作用但遗传度不同遗传和环境的贡献率不一样⑷取决于环境因素，似乎与遗传没有关系environmentalstress传染性疾病（BirdFlu、SARS）—有遗传易感性问题营养性疾病外伤（烧伤、创伤）—病因不遗传，但损伤的进程、修复和转归，每个人不一样中毒