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早期乳腺癌辅助化疗进展乳腺癌多学科中的化疗病理手术化疗靶向药物治疗放射治疗内分泌乳腺癌综合治疗化疗乳腺癌辅助化疗药物的进展1970－1985CMF方案•口服/静脉给药•6月/1年•+/-强的松1986－97蒽环类方案•阿霉素/表阿霉素•低剂量/高剂量•+/-5FU1998－紫杉类方案紫杉类辅助化疗降低乳腺癌死亡率EBCTCG荟萃分析2005-0610051005100510500403020死亡率(%/年:无复发妇女的总死亡率)和logrank分析蒽环类31.0%紫杉类25.9%%+SE10年获益5.1%(SE1.6)Lorank2p0.0000115.312.8年10年获益4.3%(SE1.0)Lorank2p0.0000310年获益4.3%(SE1.0)Lorank2p0.00001年年CMF31.3%蒽环类27.0%对照36.4%CMF32.2%20.517.819.916.5紫杉类蒽环类CMF无化疗PetoR代表早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上发言ICCG开启表柔比星的研究首个证实FEC优于CMF的研究，开启了FEC为核心方案的探索～ICCGFASG系列研究(01~09)研究年代研究名称入组对象研究主要结论1986-1990FASG01LN+6FEC503FEC50/FEC751988-FASG02&O7LN1-3/ER+/PR+FEC50+TAMTAM-alone1990-1998FASG03LN-/ER-/PR-6FEC50非系统性治疗1990-1993FASG05LN3/LN1-3&SBR26FEC1006FEC501990-1998FASG06ER+/PR+6FEC50=TAM1993-1996FASG08LN+，40%以上70岁以上患者6E（30mg×3）+TAMTAM老年患者显著获益1993-1998FASG09LN+6E（50×2）+VNR=6FEC100FASG01FASG01FASG05FASG05研究设计多西他赛75mg/m2多柔比星50mg/m2环磷酰胺500mg/m25-氟尿嘧啶500mg/m2多柔比星50mg/m2环磷酰胺500mg/m2仅在出现一次粒缺性发热或感染事件后使用环丙沙星预防和治疗FACTACR每周期化疗前1天给予地塞米松,8mgbid,连续3天预先给予环丙沙星500mgbid,每周期的第5-14天每3周×6个周期•淋巴结阳性乳腺癌患者N=14801997.6-1999.6NEnglJMed.2005Jun2;352(22):2302-13主要终点：无病生存期(DFS)次级终点：总生存期(OS)、毒性治疗中出现粒缺性发热或感染，立即给予G-CSF（来格斯亭150ug/m2.天，或菲格斯亭5ug/kg.天），并在之后的每个周期的第4－11天预防使用激素受体阳性患者在化疗结束后使用他莫昔芬治疗5年TAC:76%FAC:69%DFSataMedian10-yearFollow-up(ITT)NumberatRiskTAC745737710678659639617596583562551541530519508491478463444418387FAC746730699659618584558541523510499484471453437429414392378351333Disease-freesurvivalprobability0.000.200.400.600.801.00Disease-freesurvivaltime(months)06121824303642485460667278849096102108114120HR=0.7295%CI:0.59–0.88Log-rankP=0.001HR=0.8095%CI:0.68–0.93Log-rankP=0.0043BCIRG001–结果LancetOncol.2013;14:72-80OSataMedian10-yearFollow-up(ITT)429deaths:188TAC;241FACNumberatRiskTAC745742732718704693677661650645635622612603594584571563547524495FAC746740731724704684657642625608591581573557546532517501482460443Overallsurvivalprobability0.000.200.400.600.801.0006121824303642485460667278849096102108114120TAC:87%FAC:81%HR=0.7095%CI:0.53–0.91Log-rankP=0.008HR=0.7495%CI:0.61–0.90Log-rankP=0.002Survivaltime(months)BCIRG001–结果LancetOncol.2013;14:72-80PACS01GEICAM9906GEICAM9906TAC？AC-TBCIRG005：多西他赛序贯化疗vs.联合化疗可手术切除、淋巴结阳性的HER2阴性乳腺癌患者（N=3298）RTAC辅助化疗多柔比星50mg/m2环磷酰胺500mg/m2每3周×6个周期多西他赛75mg/m2（n=1649）AC→T辅助化疗多柔比星60mg/m2环磷酰胺600mg/m2→多西他赛100mg/m2每3周×4个周期（n=1649）每3周×4个周期分层：中心；腋窝淋巴结数目（1~3vs.≥4）；激素受体状态（ER和/或PR阳性vs.阴性）。主要终点：DFS；次要终点：OS、安全性EiermannW,PienkowskiT,CrownJ,PhaseIIIstudyofdoxorubicin/cyclophosphamidewithconcomitantversussequentialdocetaxelasadjuvanttreatmentinpatientswithhumanepidermalgrowthfactorreceptor2-normal,node-positivebreastcancer:BCIRG-005trial.JClinOncol.2011Oct10;29(29):3877-84.BCIRG005：序贯方案与联合方案相比，DFS获益相似无病生存期(月)无病生存率EiermannW,PienkowskiT,CrownJ,PhaseIIIstudyofdoxorubicin/cyclophosphamidewithconcomitantversussequentialdocetaxelasadjuvanttreatmentinpatientswithhumanepidermalgrowthfactorreceptor2-normal,node-positivebreastcancer:BCIRG-005trial.JClinOncol.2011Oct10;29(29):3877-84.BCIRG005：序贯方案与联合方案相比，OS获益相似总生存率总生存期(月)EiermannW,PienkowskiT,CrownJ,PhaseIIIstudyofdoxorubicin/cyclophosphamidewithconcomitantversussequentialdocetaxelasadjuvanttreatmentinpatientswithhumanepidermalgrowthfactorreceptor2-normal,node-positivebreastcancer:BCIRG-005trial.JClinOncol.2011Oct10;29(29):3877-84.BCIRG005：序贯方案与联合方案相比，中性粒细胞减少性发热等血液学毒性发生率更低7.717.42.02.91.32.5P0.0001P=0.07P=0.01AC→TTAC发生率(%)EiermannW,PienkowskiT,CrownJ,PhaseIIIstudyofdoxorubicin/cyclophosphamidewithconcomitantversussequentialdocetaxelasadjuvanttreatmentinpatientswithhumanepidermalgrowthfactorreceptor2-normal,node-positivebreastcancer:BCIRG-005trial.JClinOncol.2011Oct10;29(29):3877-84.•剂量密集（2周）vs.传统3周，哪种给药方案更优？常规3周间隙缩为2周增加剂量Norton-simon剂量密集学说：与“正常”给药周期相比，剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞11021041061081010101210765432时间(月)•剂量密集假说：通过缩短传统化疗间隔时间，给药的时间更频繁，而给药的剂量不变，以达到更大程度的细胞杀伤作用。利用这种方法有两个好处：•由于缩短化疗间隔时间，这样在化疗间歇期可使更少的肿瘤细胞重新进入再生长，也可减少对化疗药耐药的恶性细胞的出现。•通过缩短给药间隔时间，可以使肿瘤细胞更频繁地曝露在细胞毒药物中，使细胞内的生长信号受到更大程度的影响，促进细胞凋亡和抗血管生成，从而达到最大程度的细胞杀伤作用。陈强,杨建伟.剂量密集疗法及其在乳腺癌治疗中的应用.药品评价.2005;2(4):251-254.MonicaFornierandLarryNorton.Dose-denseadjuvantchemotherapyforprimarybreastcancer.BreastCancerResearch.2005;7(@):64-69.CALGB9741：研究设计CitronML,BerryDA,Cirrincione.C,etal.RandomizedTrialofDose-DenseVersusConventionallyScheduledandSequentialVersusConcurrentCombinationChemotherapyasPostoperativeAdjuvantTreatmentofNode-PositivePrimaryBreastCancer:FirstReportofIntergroupTrialC9741/CancerandLeukemiaGroupBTrial9741.JClinOncol.2003;21:1431-1439淋巴结阳性的原发性乳腺癌患者（N=2005）R方案I：Aq3w×4→Pq3w×4→Cq3w×4多柔比星60mg/m2紫杉醇175mg/m2环磷酰胺600mg/m2剂量密集化疗组加用非格司亭5ug/kg，d3~d10。主要终点：DFS；次要终点：OS。方案II：Aq2w×4→Pq2w×4→Cq2w×4方案III：ACq3w×4→Pq3w×4方案IV：ACq2w×4→Pq2w×4CALGB9741：紫杉醇剂量密集化疗方案较常规3周方案显著降低复发风险达26%CitronML,BerryDA,Cirrincione.C,etal.RandomizedTrialofDose-DenseVersusConventionallyScheduledandSequentialVersusConcurrentCombinationChemotherapyasPostoperativeAdjuvantTreatmentofNode-PositivePrimaryBreastCancer:FirstReportofIntergroupTrialC9741/CancerandLeukemiaGroupBTrial9741.JClinOncol.2003;21:1431-143900.20.40.60.8101234无病生存期(年)无病生存率q2wks（n=988