药品包装技术06(空心胶囊)

第六节空心胶囊本节主要内容：空心胶囊的概念、特点、发展、制备、用途等。一、概述（一）、空心胶囊的概念及发展历史空心胶囊的概念：胶囊的英文为“capsule”，意思为一只小盒子或容器。人们用胶囊描述一种固体制剂剂型。医药行业也经常使用明胶胶囊或两件式胶囊。用胶囊的目的：遮盖药品难闻的气味。丹东通远药业名称：头孢氨苄甲氧苄啶胶囊类别：胶囊剂规格：75mg×50粒×400盒丹东通远药业名称：诺氟沙星胶囊类别：胶囊剂规格：0.1g×50粒×300盒丹东通远药业名称：人工牛黄甲硝唑胶囊类别：胶囊剂规格：18粒×1200瓶丹东通远药业名称：头孢氨苄甲氧苄啶胶囊•类别：胶囊剂•规格：75mg×15粒×1200瓶第一台胶囊制造机的诞生：19世纪后期，金属模针蘸胶法得到应用；还发明了自动化生产胶囊和充填胶囊的一些方法；188年，美国的JohnRussell获得明胶胶囊生产专利；美国的PARKEDAVIS药品企业首先使用；PARKEDAVIS演变成为华纳－兰伯特公司的CAPSUGEL部门；PARKEDAVIS药品企业的ARTHURCOLTON发明了明胶胶囊生产的改进专利，至今广泛应用。胶囊剂的发展：20世纪，对明胶胶囊的规格分类进行标准化，胶囊行业健康发展轨道；胶囊生产和充填精密设备大幅度提升；现在，高度自动化，生产工艺电脑控制，生产环节严格，质量更高。近来，新的胶囊剂型投放市场，如植物胶囊、充液胶囊、软胶囊、明胶包衣片、肠溶胶囊等。（二）、空心胶囊特点1、药剂学特点可掩盖药物的苦味和臭味；药物的生物利用提高；提高药物的稳定性；可以做缓释制剂和复方制剂；剂量的准确性和均一性；配方简单。2、技术特点空心胶囊适用于颗粒、粉末、微丸、微囊、液体等充填物，也可是它们的混合物。注意：使用全自动充填机，保证充填量的均一性；药物在体内外能从胶囊中释放出来，保证生物利用度。3、有利于市场推广（三）、空心胶囊的分类常用空心胶囊分：普通胶囊、肠溶胶囊和缓释胶囊三类。普通胶囊按材质分：明胶胶囊、纤维素胶囊两类。肠溶胶囊制备方法:(a）将填充物微囊、颗粒、小丸等包上肠溶衣；(b)使胶囊壳交联化或包上肠溶衣。以前，使用甲醛与明胶起胺缩醛反应。现在，使用新的包衣材料，如邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基丙基纤维素及丙烯酸树脂类。（四）、国外空心胶囊的发展现状1、植物胶囊崇尚自然、回归自然的消费理念。Capsugel新型纯天然产品VcapTM植物胶囊应运而生。采用羟丙基甲基纤维素（HPMC）为原材料，利用传统的蘸胶法及干燥技术。VcapTM植物胶囊规格与传统的相同，水分含量5％～8％。。规格型号有：00号，0号，1号三类。以00号说明植物胶囊规格尺寸。质量（mg）:118±7容量：密度为0.6g/ml,0.8g/ml,1.0g/ml,1.2g/ml对应的容量（ml）为570，760，950，1140囊体帽长度（mm）：囊体，20.22±0.46囊帽，11.74±0.46。外径（mm）:囊体，8.18;囊帽，8.53。锁合长度（mm）:23.3±0.3建议储存条件：温度15～25℃，相对湿度35％～65％。2、充液胶囊它是充填液体的硬胶囊。美国辉瑞公司胶囊部，在原明胶胶囊结构上调整，发明新型微喷熔封设备和技术，生产可充填油性或半固体内容物的胶囊。它克服了软胶囊的氧气水分渗透率高，稳定性不高，容易粘接的缺点。3、双盲胶囊双盲胶囊DBcaps的直径比传统胶囊大，可将普通胶囊或片剂装入。将试验和对照制剂装入相同型号和颜色的双盲胶囊中，以便于进行临床双盲试验，排除对生物等效性的疑虑。4、临床前胶囊临床前胶囊PCcaps是一种非常小的明胶胶囊，适合临床前药物动理学试验中对实验老鼠给药。优点是试验用剂型和最终形态一致，并降级消化系统刺激性，掩盖药物臭味，易于给药。5、结肠给药胶囊结肠释药对结肠疾病如慢性结肠炎等的治疗以及蛋白质、多肽等生物工程药物的口服吸收有积极意义。利用微生物控制在结肠定位释药，如瓜儿胶、脱乙酰甲壳质可为结肠中微生物分散，以其制胶囊，达到结肠定位释放。6、微型胶囊（微胶囊）微胶囊是用高分子材料或膜材料制成密封性的囊状粒子。被包裹的物质叫中心物质，外膜叫囊膜。囊中心物质有固体的、液体的，如维生素A、氯霉素等。微胶囊形状呈球形、卵形及不规则形，一般直径在5～400µm。微胶囊可制成各种剂型，如片剂、混悬剂等用于临床，延缓药物作用，增加药物的稳定性，遮盖苦味臭味、减少配伍禁忌等。7、毫微型胶囊毫微型胶囊或毫微型颗粒（简称毫微囊或微球），比微型胶囊更细微化。是利用天然高分子化合物如明胶、白蛋白、玉米朊、人血清蛋白、牛血清蛋白及纤维素等制成的包裹药物的微粒，直径10～100nm。8、胶囊形微型渗透泵埋植剂美国Alza公司20世纪70年代开发外形类似胶囊的埋制剂，埋植于皮下或其他部分，体液渗透过外壳，溶解夹层电解质，使体积膨胀的夹层压向塑性内腔，促使药物溶液从开口定速释放。此种剂型适合于生物大分子药物，如胰岛素、肝素、神经生长因子等。二、空心胶囊的生产工艺（一）原料及配方主要材料：明胶，相对分子量40000～100000。水解方式决定明胶性质为A型（酸法）和B型（碱法）。符合药典规定，还有粘度、冻力、pH值等理化特性和微生物学要求。其他辅料：可加入食用色素。少量十二烷基磺酸钠可增加胶囊光泽度。可加遮光剂（2％～6％二氧化钛）制成不透光的胶囊。不要加入对羟基苯甲酸酯等防腐剂。（二）工艺流程胶囊生产工艺的基本原理自从1883年发明以来几乎没有改变，但机械化和自动化使产量和质量提高。注：明胶溶液：温度80℃，浓度30％溶胶配色蘸胶干燥脱模印字切割套合（三）设备及厂房1、洁净厂房厂区：环境整洁，对生产无污染；厂房：按工艺流程及30万级空气洁净度合理布局；有防止昆虫和其他动物进入的设施；洁净区内表面、墙、门、窗以及管道、风口、灯具及其与洁净室连接部位；设备保温层表面。2、溶胶罐溶胶罐材质不污染胶液，有保温、控温设施。采用先进的电脑控制溶胶过程和清洗消毒过程。3、自动化胶囊制造机胶囊制造机，具有自动控制和显示。干燥空气、压缩空气需净化处理，干燥空气温度、湿度符合生产要求。4、印字机单轨印字机发展到十轨印字机。油墨符合食用要求。三、空心胶囊的技术要求及检测方法（一）、理化检测1、规格尺寸长度：精度0.02mm游标卡尺测定帽、体的长度；壁厚：0.001mm测厚仪，测定帽、体至切口1mm处的单壁厚度。2、脆碎度：按《中华人民共和国药典》。3、粘度：按《中华人民共和国药典》。4、亚硫酸盐：按《中华人民共和国药典》。5、干燥失重：按《中华人民共和国药典》。6、重金属：按《中华人民共和国药典》。7、氯乙醇（适于环氧乙烷消毒工艺）：按《中华人民共和国药典》。（二）、外观检测将胶囊平放在装有30～40W日光灯的毛玻璃灯检台上，由1.0以上视力者，以30cm的距离进行检测。（三）、微生物检测1、检测项目及微生物限度细菌总数，＜1000个/g；霉菌总数，＜100个/g；大肠杆菌，不得检出。2、试剂及培养基0.9%无菌氯化钠溶液营养琼脂培养基虎红琼脂培养基胆盐乳糖增菌液麦糠凯琼脂培养基结晶紫染液1％草酸铵水溶液革兰碘液沙黄染液靛基质试液甲基红指示剂α－萘酚乙醇试液氢氧化钾溶液蛋白胨水培养基磷酸盐葡萄糖胨水培养基西蒙枸檬酸盐培养基3、仪器高压灭菌器净化操作台电子天平接种针100ml量筒刻度吸管（1ml/5ml/10ml）Φ90mm平皿不锈钢匙称量纸10ml试管4、供试液制备方法无菌称取10g样品，放入250ml三角烧瓶中，加入0.9％生理盐水100ml，至42℃振荡水浴中20min，使成1：10供试液。5、平皿菌落计数法取均匀供试液各1ml，置4个Φ90mm灭菌的平皿中，加预先熔化并放冷至45℃的培养基约15～20ml，混匀，待凝固后，倒置培养。细菌计数：缓冲液：0.9％生理盐水；培养基：营养琼脂温度：30～35℃；培养：2个平皿培养48h。霉菌计数：缓冲液：0.9％生理盐水；培养基：虎红琼脂温度：20～25℃；培养：2个平皿培养120h，2个平皿培养72h。菌落测定阴性对照试验：取供试验用的0.9％无菌氯化钠溶液各1ml，置4个无菌平皿中，分别按细菌、霉菌计数用的培养基制备平板培养、检测，不得长菌。菌落测定空白对照试验：取经纯培养后的营养琼脂、虎红琼脂平皿各两个，实验开始时，分别置净化操作台左右两侧，开盖，至实验结束时，加盖，倒置，培养，检查，平均菌落数应小于或等于1个。按营养琼脂平板点计细菌菌落数，按虎红琼脂平板点计霉菌菌落数，计算平均菌落数，报告。6、大肠杆菌检查：取胆盐乳糖培养基100ml，加入供试液10ml，30～35℃培养18～24h（必要时延长至48h），用接种针将上述液体划在麦康凯的培养基表面，30～35℃培养18～24h，平板菌落生长或有菌落生长但不同于下述的特征，可判为未检出大肠杆菌。培养基：麦康凯琼脂菌落形态：鲜桃红色或微红色，菌落中心深桃红色，圆形，扁平，边缘整齐，表面光滑、湿润。如菌落与上述特征相符或疑似者，继续按下述方法检验。挑选2～3个菌落分别接种于营养琼脂培养基斜面，30～35℃培养18～24h，做以下检查。（1）革兰染色取上述斜面培养物，涂片，固定。以结晶紫染色1min，水洗。革兰碘液媒染1min，水洗，滤纸吸干余水。以95％乙醇脱色20～30s，水洗，滴加沙皇染液复染1min，待干后镜检。大肠杆菌为革兰阴性无芽孢短杆菌。（2）生化试验（略）7、结果判断细菌菌落数、霉菌菌落数、大肠杆菌三项符合微生物限度，为合格。四、空心胶囊的适用范围及选用原则（一）胶囊制剂用途1、处方药和非处方药（缓释控制型）新红康（红霉素肠溶微丸胶囊）芬必得（布洛芬缓释胶囊）英太青胶囊2、中成药改变中药丸散丹及口服液不准确或携带不方便，也改变了传统中药复方制剂，用胶囊则无须许多辅料。胶囊本身起保护作用。3、保健品和营养补充剂如西洋参、老白金等有胶囊剂。谢谢！