药品及GMP基础知识

药品及GMP基础知识一、药品历史事件回顾•1937年磺胺酏事件（美国），358人肾功能衰竭，其中107人死亡；•1961年反应停事件（加拿大、西欧、日本等17个国家）导致海豹肢畸形儿1万余例；•2006年齐二药假药事件，导致8人死亡；•2006年安徽华源生物公司的欣弗事件，导致11人死亡；•2008年完达山制药厂的刺五加事件，导致多人死亡。•2009年2月，黑龙江乌苏里江制药厂生产的双黄连注射液致人死亡；同年9月，黑龙江多多药业有限公司生产的双黄连注射液再次叫停。磺胺酏剂事件：1937年秋天，美国田纳西州一个药厂用工业溶剂二甘醇（一种有毒的溶剂和防冻剂的化学类似物）生产一种用于治疗感染性疾病的磺胺酏剂，主要供给美国南方几个州。当年9-10月间，发现这些地区肾功能衰竭的病人大量增加，经调查是甜味剂二甘醇在体内氧化为草酸所致。该事件最终造成358人肾衰竭，107人死亡，其中大部分都是儿童。这就是ADR（药品不良反应）史上著名的“磺胺酏剂”事件。“反应停”事件：20世纪50年代后期，原联邦德国的格仑南苏制药厂生产了一种声称能治疗孕妇妊娠反应的镇静药（沙利度胺，又称“反应停”），当时的管理机构批准这种药品用于此种适应症时，对它的严重副作用致畸性一无所知。这实际上是一种100%的致畸胎药。该药在出售后的几年间，先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本、拉丁美洲以及非洲等共28个国家，发现了畸形胎儿12000多例（其中西欧就有6000～8000例，日本约有1000多例）。患儿出现无肢、短肢、肢间有蹼、心脏畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形。目前尚有数千人存活，给社会造成很大的负担。这也是上世纪波及世界的最大的药物灾难事件，“反应停”事件促使了GMP的诞生。反应停事件图片1图片2“齐二药”假药事件2006年4月22日和4月24日，广东省发生了使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”导致多名患者肾功能衰竭的事件。在医院住院的重症肝炎病人中，先后出现2例急性肾功能衰竭症状，至4月29日、30日又出现多例相同病症病人，引起该院高度重视，及时组织肝肾疾病专家会诊，分析原因，怀疑可能是患者新近使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”引起。到8月份为止，15个省死亡人数达到8人。究其原因，是该药厂使用了工业级二甘醇和丙二醇来代替医用级的丙二醇中毒所致。医生为急性肾功能衰竭的病人治疗•图片欣弗假药事件：“齐二药”事件发生不到半年时间，安徽华源生物药业有限公司“欣弗”假药事件再次在医药界掀起了波澜。2006年7月27日，国家食品药品监督管理局接到青海省食品药品监督管理局报告，西宁市部分患者在使用安徽华源公司生产的“欣弗”(克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液)后，出现胸闷、腹泻、过敏性休克等各种严重不良症状。随后，广西、浙江、黑龙江、山东等药监部门，也分别报告了类似病例。短时间内，注射“欣弗”死亡的人数达到11人，分布于黑龙江、陕西、湖南等多个省。2006年8月，国家食品药品监督管理局通报了欣弗药品不良事件调查结果：按照批准的工艺，该药品应当经过105摄氏度、30分钟的灭菌过程。但安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，未按规定的工艺参数灭菌，擅自将药品的消毒时间减少1-4分钟，并增加灭菌柜的装载量,存在灭菌温度和时间不足、无菌检查不符合规定等违规行为，引发了该药不良反应的出现，导致患者用药品后产生热源反应，是导致这起不良事件的主要原因。•图片刺五加事件：•2008年10月，云南省药监局报告：云南省红河州第四人民医院有6名患者使用完达山刺五加注射液出现严重不良反应，3例死亡。7日，中华人民共和国卫生部通知，停用该注射液。11月6日，国家药监局责令完达山药业全面停产整顿。•究其原因，是该药厂生产的刺五加注射液在昆明贮存过程中，由于7月1日的特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡，雨水损坏标签，后销售员向厂家申请标签并直接更换，但是在雨水浸泡的过程中，部份药品已受到了微生物（细菌）的污染所致。“刺五加注射液”致死人事件医生正在抢救患者双黄连注射液事件•2009年2月11日，卫生部、国家食品药品监督管理局接到青海省报告，青海省大通县3名患者使用标示为黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液发生不良事件，患者静脉输液后出现呼吸困难、发热等症状。2月10日，一名62岁的女性患者抢救无效死亡。另外2名患者被送入青海省人民医院抢救后，脱离生命危险。•同年9月7日、12日、15日，在安徽、云南和江苏各有一名患者在使用了多种药品后出现呼吸困难、发热等症状后死亡，这些药品中就包括标示为黑龙江多多药业有限公司生产的“多多牌”双黄连注射液。究其原因，是在药品使用过程中与其它药品发生反应所引起的，是不谨慎用药或者是混合用药造成的。双黄连致人死亡案同时暴露出中药注射剂安全隐患，并非是药物本身有质量问题，而是患者对药品产生了严重的过敏反应。二、认识药品一）药品的定义：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。二）药品的特性：药品是一种特殊的商品，具有以下特性：1、种类复杂性：具体品种，全世界大约有20000余种，我国目前中药制剂约5000多种，西药制剂约4000多种，由此可见，药品的种类复杂、品种繁多；2、药品的医用专属性：药品不是一种独立的商品，它与医学紧密结合，相辅相成。患者只有通过医生的检查和诊断，并在医生的指导下合理用药，才能达到防止疾病、保护健康的目的。也就是说，我们生病时必须对症下药；3、药品质量的严格性（1）安全性：指按规定的适应症和用法、用量使用药品后，人体产生的毒副反应的程度，大多数药物都有不同程度的毒副反应。（2）有效性：指按规定的适应症和用法、用量条件下，能够满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求。（3）均一性：指药品质量的一致性，是体现药品质量标准的质量特性。（4）稳定性：指药品质量的稳定程度，也是药品重要的质量特性。在规定的储存条件下，稳定性好，有效期就长，服用也方便。（5）没有质量等级之分，药品只有符合规定与不符合规定之分。只有符合规定的产品，才能允许销售，否则不得销售。4、药品生产规范性：作为药品生产企业，必须遵守GMP规范，按规范生产管理。5、两重性：药品对患者来说，合理正确使用药品，可以防病、治病，保障健康；使用不当，或成分不纯、不对，也会给身体带来严重后果，甚至危及生命；6、药品检验专业性：因为药品不像其他商品，对于药品，消费者无法分辨药品的质量好坏，必须由专业的人员通过专业的仪器设备分析，处理来确定药品质量是否符合要求。7、药品使用的时效性：是指药品只能在有效期内服用，而且需要时才使用；8、药品的经济性：是指药品具有商品的属性，是指药品生产、流通过程形成的价格水平。在用药时，我们通常选择：在同样的疗效下,价格最低;或在同样的价格下,疗效最为明显的药物。以上特性中，最重要的是药品质量的严格性。作为药品，一旦出现质量问题，就可能危及到我们的生命。三）药品的质量风险：1、设计质量缺陷：在研发、临床试验中没有被发现，比如“反应停”事件。2、生产缺陷或差错造成生产质量与设计质量不符合，或贮运不当造成生产质量不能得到维持，在药品使用前不能达到药品的安全、有效、均一、稳定。3、用药质量风险：是药品在所有过程中误用、错用、滥用或使用方法不正确造成的质量风险。三、GMP相关知识GMP---药品生产质量管理规范GoodManufacturingPracticefordrugs一）GMP的发展史•磺胺酏剂事件和“反应停”事件发生后，欧、美国家对用药的安全性引起了高度重视，1962年美国国会修改联邦药品化妆品法，1963年，美国药品食品监督管理局（FDA）制订了世界上第一部GMP法案。•1967年，WHO第一版GMP草案在第21届世界卫生大会通过。•1969年，WHO颁布的第一版GMP，标志着GMP理论和实践已从一国走向世界。•1974年，日本政府颁布GMP。•1988年，东南亚国家联盟GMP准则发布•我国的GMP于1988年公布实施，并于1992年、1998年和2010年分别作了修订。•1995年，我国的GMP认证开始。•2004年，我国的GMP认证强制性执行。二）我国2010版GMP1、2010版GMP的内容2010版GMP，2011年3月1日起施行。共十四章，313条。具体内容包括：第一章：总则第二章：质量管理第三章：机构和人员第四章：厂房与设施第五章：设备第六章：物料与产品第七章：确认与验证第八章：文件管理第九章：生产管理第十章：质量控制与质量保证第十一章：委托生产与委托检验第十二章：产品发运与召回第十三章：自检第十四章：附则三）2010版GMP的一些特点•1、吸收国际先进经验，修订过程中参照了欧盟、FDA和WHO的GMP标准，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与WHO药品GMP的一致性。•2、重点细化软件要求，加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。•3、全面强化从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。如：新版药品GMP明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有的资质和应履行的职责。•4、细化文件管理规定。参照欧盟GMP基本要求和美国GMP中相关要求，对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）分门别类具体提出了编写的要求；对批生产和批包装记录的复制、发放提出了具体要求，大大增加了违规记录、不规范记录的操作难度。•5、进一步完善药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，增加了供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等制新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。•6、引入或明确了一些概念。比如：质量受权人、质量风险管理、纠正和预防措施、超标结果调查（OOS)、产品质量回顾分析等。•新版GMP的标准较98版大大提高，提高了药品企业的准入门槛，有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级；有利于培育具有国际竞争力的企业，加快医药产品进入国际市场。GMPGMP质量控制QC质量保证QA物料管理生产管理文件管理设备管理……四）与GMP相关的俗语：GMP---GoodManufacturingPracticefordrugs药品生产质量管理规范cGMP---currentGoodManufacturingPracticefordrugs(美国)现行药品生产质量管理规范FDA---FoodandDrugAdministration(美国)食品药品监督管理局SFDA---StateFoodandDrugAdministration中国国家食品药品监督管理局GLP---GoodLaboratoryPractice药品非临床研究质量管理规范GCP---GoodClinicalPractice药品临床试验质量管理规范GSP---GoodSupplyingPractice药品经营质量管理规范GAP---GoodAgriculturePractice中药材生产质量管理规范GPP---GoodPharmaceuticalPractice医疗机构制剂配制质量管理规范质量文件管理知识一、文件的定义和分类：1、文件定义：指一切涉及药品生产和管理的书面标准和实施中的记录结果。2、文件分为标准文件和记录文件。2.1标准文件：指药品生产和质量管理过程中预先制定的书面要求。包括技术规程（STP）、管理制度（SMP）、操作规程（SOP）。